جلد 20، شماره 2 - ( تابستان 1402 )
جلد 20 شماره 2 صفحات 154-143 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Hedayati S, Rahimi A, Aghaei F, Mohsenzadeh M. Reviewing the effect of exercise on hematopoietic stem cell mobilization. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2023; 20 (2) :143-154
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1479-fa.html
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1479-fa.html
هدایتی ثمینه، رحیمی علیرضا، آقایی فریبا، محسن زاده مهسا. بررسی مروری تأثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول های بنیادی خونساز. فصلنامه پژوهشی خون. 1402; 20 (2) :143-154
دانشیار گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی،
متن کامل [PDF 549 kb]
(710 دریافت)
| چکیده (HTML) (975 مشاهده)
مقدمه
سلول‌های بنیادی خونساز(HSCs ، Hematopoietic stem cells) ابتداییترین سلول‌ها در رده سلول‌های خونساز هستند که توانایی خودنوزایی(Self-renewal) و تمایز به تمام ردههای سلول‌های بالغ خونی را دارند. وجود این جمعیت سلولی به عنوان پشتیبان برای تولید، حفظ، ترمیم و بازسازی سلول‌های خونی در گردش ضروری است. سلول‌های CD34+ پیشسازهای چندتوان (Pluri-potent progenitors) هستند که می‌توانند در مغز استخوان بیمار جایگزین شوند(1). HSCها از طریق مولکولهای چسبندگی خاص و اتصال بین رسپتورهای سطحیشان با لیگاندهای سطح سلول‌های استرومایی در نیچ(Nich) خود میمانند(2).
برای حفظ هموستاز سلول‌های در گردش خون از طریق خودنوسازی، تکثیر و تمایز HSCها به روزانه تقریباً 10 میلیارد سلول خونی جدید نیاز است. تعداد HSCها بسیار کم است و تنها یک سلول به ازای هر 5-104 سلول از کل سلول‌های مغز استخوان را شامل می‌شود(3). اگر چه جایگاه اصلی HSCها در مغز استخوان است، تعداد کمی از این سلول‌ها در خون محیطی نیز دیده می‌شود. تحت شرایط هموستاتیک، HSCها 1% از سلول‌های هستهدار مغز استخوان و 1/0% از سلول‌های تکهستهای(Mononuclear cell; MNC) خون محیطی را تشکیل میدهند(4). روزانه 5%-1% از HSCها بین مغز استخوان و خون محیطی در گردش هستند(5). با این حال، تعداد این سلول‌ها در شرایط خاصی هم‌چون استرس فیزیکی، التهاب و هیپوکسی در گردش خون افزایش می‌یابد(8-6).
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز(Hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) در واقع همان پیوند سلول‌های CD34+ با هدف بازگرداندن عملکرد طبیعی مغز استخوان است که با عنوان پیوند مغز استخوان(Bone marrow transplantation; BMT) نیز شناخته می‌شود(9). اولین گزارش تزریق HSCها به سال 1957 برمیگردد و از آن زمان در سراسر جهان رو به افزایش است(10). در حال حاضـر، سالانـه حـدود 50000 تا 70000 پیوند در سراسر
جهان انجام می‌شود(11). HSCT اغلــب تنهـا راه درمانـی
برای بیماریهای خونی بدخیم و غیربدخیم، به ویژه برای بدخیمیها و بالأخص بیماریهای عودکننده و مقاوم به درمان، است(12). HSCT، یکی از مهمترین راه‌کارهای درمانی برای کمخونی آپلاستیک، بیماریهای متابولیک، اختلالات سیستم ایمنی و اختلالات سیستم عصبی به شمار میآید(17-13). بررسی‌های سیستماتیک و متاآنالیزهای متعددی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی HSCT در بیماریهای مختلف انجام شده است(9).
در HSCT، سلول‌های خونساز و سیستم ایمنی بیمار با استفاده از دوزهای بالای شیمیدرمانی و پرتودرمانی حذف می‌شوند و سپس با سلول‌های بنیادی فرد دیگر(آلوژنیک، allogenic) یا از خود بیمار(اتولوگ، Autologous) جایگزین می‌شوند(18). HSCT اتولوگ برای درمان بیماریهای خود ایمنی ارجح است، زیرا HSCT آلوژنیک عمدتاً به دلیل واکنش‌های پیوند در مقابل میزبان(Graft versus host disease; GVHD)، با مرگ و میر بالایی همراه است(19).
امروزه، به دلیل سهولت در روش انجام، استفاده از HSCهای خون محیطی تا حد زیادی جایگزین استفاده از HSCهای مغز استخوان به عنوان منبع سلولی برای HSCT شده‌اند. مزایای استفاده از HSCهای جمع‌آوری شده از خون در مقایسه با HSCهای جمع‌آوری شده از مغز استخوان شامل دوره کوتاه‌تر نوتروپنی، کاهش خطر عفونت، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان و کاهش هزینه‌ها می‌باشد(20). موفقیت پیوند تا حد زیادی به تعداد و کیفیت سلول‌های CD34+ و MNC بستگی دارد(21). هر چه تعداد این سلول‌ها بیشتر و کیفیت آن‌ها بهتر باشد، پیوندپذیری(Engraftment) سریع‌تر است(22).
اصطلاح موبیلیزاسیون توصیف فرآیندی است که طی آن HSCها از مغز استخوان به داخل خون آزاد می‌شوند. سلول‌های CD34+ موبیلایز شده موجود در خون محیطی متداولترین منبع سلول‌های دهنده برای HSCT است(4). در پاسخ به شرایط مختلف میتوان ورود این سلول‌ها به گردش خون را تحریک کرد(23). یک رژیم موبیلیزاسیون ایدهآل باید به جمع‌آوری HSCهای کافی منجر شود که باعث پیوندپذیری سریع و با دوام و هم چنین کاهش تعداد دفعات آفرزیس می‌شود(23). در هر پیوند، هدف نهایی از آفرزیس بر اساس تعداد از پیش تعیین شده سلول‌های CD34+ اهداکننده به ازای هرکیلوگرم از وزن بدن گیرنده تعیین می‌شود که حداقل آن 106 × 2 سلول CD34+ به ازای هر کیلوگرم در نظر گرفته شده است(24). معمولاً اهداکننده زمانی آفرزیس می‌شود که احتمال جمع‌آوری 106 × 5/4-4 سلول CD34+ به ازای هر کیلوگرم وزن بدن گیرنده وجود داشته باشد(25). تعداد بیشتر سلول‌های CD34+ با پیوندپذیری سریع‌تر نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها مرتبط است(26). پیوندپذیری مناسب به دستیابی به شمارش مطلق نوتروفیل بیشتر از/L 109 × 5/0 در فاصله 12-10 روز پس از پیوند و شمارش پلاکت بیشتر از/L 109 × 20 در فاصله 30-15 روز پس از پیوند اتلاق میگردد (27).
تا به امروز، دو روش اصلی برای القای موبیلیزاسیون، استفاده از سیتوکینها به تنهایی یا استفاده از سیتوکینها در ترکیب با شیمیدرمانی است(23). ترکیب سیتوکین با شیمی درمانی، موجب رسیدن به اهداف دوگانه موبیلیزاسیون و فعالیت ضد توموری می‌شود و باعث دستیابی به مقدار CD34 بالاتری نسبت به استفاده سیتوکین به تنهایی میگردد. اضافه شدن شیمیدرمانی به رژیم موبیلیزاسیون، دارای معایبی از جمله نیاز به بستری شدن در بیمارستان برای انجام شیمی درمانی، قرار گرفتن بیمار در معرض عوارض جانبی و هم چنین نوتروپنی و خطر عفونت مرتبط با آن است(28).
تا به امروز، فاکتور تحریککننده کلنی گرانولوسیتی (Granulocyte- colony stimulating factor; G-CSF) بیشترین سیتوکین مورد استفاده برای موبیلیزاسیون می‌باشد(4). G-CSF یک فاکتور تحریککننده کلنی است که توسط سلول‌های مختلف در سراسر بدن ترشح می‌شود تا تولید گرانولوسیتها را تحریک کند. این فاکتور هم‌چنین دارای خواص موبیلیزاسیون قوی است و موجب رهاسازی سلول‌های CD34+ و MNC از مغزاستخوان به خون محیطی میگردد(29). اگر چه G-CSF عمدتاً به تنهایی استفاده می‌شود، بسیاری از اینترلوکینها، کموکینها یا فاکتورهای رشد خونساز نیز می‌توانند همراه با G-CSF برای القای موبیلیزاسیون استفاده شوند(26). اهداکنندگان معمولاً 5-4 روز متوالی G-CSF دریافت میکنند و سپس تحت آفرزیس قرار میگیرند که می‌تواند سلول‌های CD34+ در گردش را از 4-2 برابر تا 20 برابر افزایش دهد. موبیلیزاسیون از فردی به فرد دیگر بسیار متفاوت است (28).
متأسفانه، رژیمهای درمانی G-CSF، به ویژه در پیوند اتولوگ، در بیماران خاص مانند افراد مبتلا به سرطان یا دیابت و هم‌چنین افراد مسن اغلب با شکست مواجه می‌شوند (30). رژیمهای موبیلیزاسیون دارای نرخ شکست 30 درصدی در میان افراد سالم و نرخ شکست بیش از 60 درصدی در بیماران پرخطر، مانند بیماران مبتلا به بدخیمیهای لنفوئیدی که تحت شیمی درمانی یا پرتو درمانی قرار گرفتهاند، هستند(31). شکست در موبیلیزاسیون و جمع‌آوری مقادیر ناکافی از سلول‌های CD34+ می‌تواند منجر به حذف گزینه HSCT از روند درمان بیمار یا پیوندپذیری ناکافی و در نتیجه افزایش خطر عفونت و خونریزی شود(32). علاوه براین، استفاده از G-CSF با عوارض جانبی شایعی مانند درد شدید استخوان، تب و ضعف همراه است(33).
بهبود موبیلیزاسیون و کاهش عوارض ناشی از القای دارویی موبیلیزاسیون همواره یکی از مسائل مورد توجه در حوزه پیوند سلول‌های بنیادی خونساز بوده است(34). از همین رو، جایگزینی یا همراهی سایر عوامل افزایشدهنده موبیلیزاسیون مورد بحث است. یکی از مواردی که می‌تواند موجب القای موبیلزاسیون شود، ورزش است. اولین بار در دهه 1980، ورزش به عنوان یک مکانیسم غیر تهاجمی برای موبیلیزاسیون HSCها پیشنهاد شد(35). تاکنون، مطالعه‌های زیادی افزایش شمارشHSCها را پس از انواع مختلف فعالیت‌های بدنی مانند قایقرانی، دویدن و دوچرخه سواری گزارش کردهاند(3). هدف از مطالعه حاضر، بررسی مروری تاثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز، مکانیزم‌های القای موبیلیزاسیون توسط ورزش، مقایسه تاثیر G-CSF و ورزش بر موبیلیزاسیون و امکان جایگزینـی ورزش بـه جـای روش متـداول مـوبیلیزاسیون
بود.
مواد و روش‌ها
در این مقاله مروری روایی(Narative review)، جهت بررسی تاثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز، ابتدا جستجو برای مقالات منتشر شده بین سالهای 1993 تا 2022 در پایگاه‌های اطلاعاتی انگلیسی و فارسی زبان انجام شد. جستجو بر اساس کلید واژه‌های مطابق با MeSH و در پایگاه های اطلاعاتی Pubmed، Google scholar، Medline، Science Direct و Cochrane صورت پذیرفت. کلمات کلیدی شامل Hematopoietic stem cell transplantation، Hematopoietic stem cell mobilization و Exercise و معادل فارسی آن‌ها بود. بر این اساس، جمعاً 119 مقاله تا پایان نوامبر 2022 استخراج شد. از این میان 38 مقاله به علت در دسترس نبودن متن کامل مقاله به زبان فارسی یا انگلیسی، نوع طراحی مطالعه یا کم بودن حجم نمونه از مطالعه خارج شدند. در نهایت 63 مقاله که به روزتر و پر استنادتر بودند و معیارهای لازم را داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفتند. تمامی مقاله‌های تحقیقاتی که در آن‌ها تاثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی مورد بررسی قرار گرفته بود، صرف نظر از به روز بودن مقاله یا تعداد استنادهای آن‌ها، مورد استفاده قرار گرفت.
یافته‌ها
از آن جاییکه اغلب اهداکنندگان اتولوگ سطح آمادگی بدنی نسبتاً پایینی دارند، تحمل ورزش در چنین افرادی سؤال برانگیز است(30). مطالعه‌های بالینی متعددی نشان دادهاند که مداخلات ورزشی در بیماران تحت HSCT ایمن و امکانپذیر است(36). این بیماران می‌توانند در طیفی از برنامه‌های ورزشی با شدت کم تا زیاد شرکت کنند(37). شواهد هم‌چنین نشان می‌دهد که ورزش در مراحل مختلف درمان سرطان، از جمله در بیماران دچار نقص ایمنی، مفید است(38). بهعلاوه، از کاهش کیفیت زندگی جلوگیری می‌کند و موجب بهبود قابل توجهی در توان بدنی بیماران نیز می‌شود(39). انجام دستورالعمل‌های ورزشی با شدت بالاتر نیز در بیماران تحت پیوند اتولوگ به خوبی تحمل شده‌اند که نشان می‌دهد این دستورالعمل‌ها در افراد غیر سالم نیز قابل اجرا هستند. علاوه بر این، ورزش می‌تواند موجب ارتقای موبیلیزاسیون HSCها در افراد کاندید HSCT اتولوگ به همان اندازه افراد عادی شود. در واقع مطالعه‌ها نشان دادند که حتی افرادی که در موبیلیزاسیون با G-CSF با شکست روبهرو میشدند، به کمک ورزش می‌توانند HSCهای کافی را برای جمع‌آوری یک پیوند موفق، موبیلایز کنند(30).
شواهد زیادی نشان می‌دهد که ورزش تعداد سلول‌های بنیادی/پیشساز خونساز را در مغز استخوان و خون محیطی افزایش می‌دهد(40). با این حال، اکثر مطالعه‌ها تاثیر ورزش را در افراد سالم و پس از ورزش شدید یا متوسط بررسی کردهاند(41، 40). این تاثیر در میان مردان و زنان، جمعیت جوان و مسن و ورزش شدید یا متوسط یکسان بوده است(43، 42). به همین جهت ورزش به عنوان یک کمک بالقوه برای ارتقای جمع‌آوری HSCها از خون محیطی اهداکنندگان برای HSCT معرفی شده است (44).
اگر چه افزایش موبیلیزاسیون HSCها پس از ورزش ثابت شده است، میزان و مدت زمان ماندگاری این افزایش مورد بحث است. موریسی و همکارانش گزارش کردند که ورزش تعداد سلول‌های CD34+ در گردش را دو برابر می‌کند(45). در حالی که شادی و همکارانش افزایش 1/3 برابری، بن سیگنور و همکارانش افزایش 4-3 برابری و می‌یر و همکارانش افزایش 4 برابری را گزارش کردند(48-46).
در تمامی مطالعه‌ها افزایش سلول‌های CD34+ در خون محیطی به دنبال ورزش گذرا بوده است و پس از مدت کوتاهی به مقادیر اولیه باز گشته است(40، 35). اگر چه تمامی مطالعه‌ها افزایش شمارش سلول‌های CD34+ را بلافاصله پس از پایان ورزش نشان میدهند، اما گزارشها در مورد مدت زمان بالا ماندن این سلول‌ها پس از اتمام ورزش از چند دقیقه تا چند ساعت و حتی یک روز متغیر است(51-49، 47). این افزایش گذرا می‌تواند به دلیل موبیلیزاسیون سلول‌های متمایزتر در جمعیت سلول‌های HSC یا به علت حذف سریع این سلول‌ها از گردش خون برای کمک به ترمیم آسیب بافتی ناشی از ورزش باشد(3). بنابراین به نظر میرسد زمان ایدهآل برای جمع‌آوری این سلول‌ها بلافاصله بعد از ورزش است(30).
تأثیر ورزش ممکن است به شدت تمرینات ورزشی وابسته باشد(42). اولین بار، در سال 1978، مشخص شد که یک جلسه ورزش شدید می‌تواند مقدار سلول‌های CD34+ را در خون محیطی تا چهار برابر افزایش دهد (52). سایر مطالعه‌ها نیز بیانگر تاثیر ورزش شدید بر موبیلیزاسیون هستند(55-53، 47، 45، 43، 30، 25). اگر چه اغلب یافته‌ها بر تاثیر ورزش استقامتی طولانی‌مدت بر موبیلیزاسیون تاکید دارند(57، 56)، بارت و همکارانش گزارش کردند که حتی ورزش شدید در مدت زمان کوتاه نیز می‌تواند موجب افزایش سلول‌های CD34+ در خون محیطی شود(52). با این حال، مطالعه‌ها پیشنهاد میکنند که HSCهای اولیه به ورزش شدید پاسخ نمیدهند و ورزش احتمالاً جمعیت متمایزتری از HSC را موبیلایز می‌کند و ابتداییترین جمعیت HSCها، تحت تأثیر ورزش شدید قرار نمیگیرند(45). از طرفی، چنگ و همکارانش افزایش موبیلیزاسیون تحت تأثیر فعالیت بدنی با شدت کم را در بیماران پیوندی نشان دادند(58).
در برخی از مطالعه‌ها تاثیر ورزش شدید، متوسط و آهسته بر موبیلیزاسیون مورد مقایسه قرار گرفت. به عنوان مثال، بن سیگنور و همکارانش شمارش HSCها پس از دوی ماراتن و دوی 1500 متر را مقایسه کردند و مشاهده نمودند که HSCها پس از دوی 1500 متر افزایش بیشتری نشان دادند(59). آقا و همکارانش مشاهده کردند که پس از 15 دقیقه ورزش شدید در مقایسه با 15 دقیقه ورزش متوسط، تعداد بیشتری از سلول‌های CD34+ها به خون موبیلایز می‌شود(25). بیکر و همکارانش(2017) گزارش کردند که سلول‌های CD34+ در خون پس از یک دوره کامل دوچرخه‌سواری با حداکثر توان(Peak work rate) 70%، افزایش 5/2 برابری داشتند اما پس از دوچرخه‌سواری با حداکثر توان 30% هیچ تغییری مشاهده نشد. کاهش توانایی ورزش آهسته در القای موبیلیزاسیون نشان می‌دهد که شدت ورزش بسیار مهم‌تر از کل کار است(30).
ورزش مداوم و یک جلسه ورزش، می‌تواند شمارش HSCهای در گردش را به یک میزان افزایش دهد(51). تیجسن و همکارانش مشاهده کردند که شمارش سلول‌های CD34+ در خون محیطی افراد کمتحرک(کمتر از 1 ساعت ورزش در هفته) و افراد پرتحرک(بیش از 8 ساعت ورزش در هفته) تفاوتی نداشت(43). به طور مشابه، واردین و همکارانش نیز هیچ تفاوتی در شمارش سلول‌های CD34+ در خون محیطی افراد کم تحرک و پر تحرک گزارش نکردند(42).
تمرینات تناوبی و هوازی با تقویت و استقامت عضلات تنفسی می‌تواند موجب بهبود عملکرد ریوی شود(60). با این حال، محمد نادر شلبی و همکارانش گزارش کردند که تعداد سلول‌هایCD34+ در خون محیطی پس از ورزش بیهوازی نسبت به ورزش هوازی افزایش بیشتری یافته است که علت آن احتمالاً استرس بیشتر در طول ورزش بیهوازی بوده است(61). در مقابل برخی از مطالعه‌ها نیز بیانگر عدم تاثیر معنادار ورزش بر موبیلیزاسیون بودهاند (41).
بحث
همان طور که بررسی مطالعه‌های گذشته نشان داده است، ورزش و به ویژه ورزش متوسط و شدید می‌تواند موجب القای موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز و افزایش تعداد سلول‌های تکهستهای و سلول‌های CD34+ در خون محیطی شود. با توجه به یافتههای موجود، در این بخش مکانیزم‌های القای موبیلیزاسیون توسط ورزش مورد بحث قرار میگیرد. تأثیر پیچیده ورزش بر بدن، شناسایی مکانیزم‌های دقیق مسئول موبیلیزاسیون را دشوار می‌کند (62). ورزش شدید با درجات مختلفی از آسیب عضلانی و التهاب همراه است که موجب افزایش سلول‌های خونساز در خون محیطی می‌شود(63، 40). بهعلاوه، حضور HSCها در ماهیچههای اسکلتی حیوانات نشان دهنده یک رابطه عملکردی بین ورزش و بخش خونساز است(64). آسیب بافتی ناشی از ورزش موجب برداشت HSCها از گردش خون برای کمک به ترمیم بافت میگردد(46). این سلول‌ها با مشارکت در رگزایی، تمایز به سلول‌های ایمنی بافتی، یا از طریق عوامل پاراکرین به ترمیم بافت عضلات کمک میکنند(40). ورزش موجب بروز هیپوکسی در بدن می‌شود که باعث فعالیت لاکتات دهیدروژناز و متعاقباً افزایش شمارش سلول‌های CD34+ میگردد(65). ورزش با افزایش مداوم برونده قلبی و افزایش فشار خون همراه است که با افزایش تنش برشی همودینامیک موبیلیزاسیون HSCها را تسهیل مینماید(66).
ورزش موجب تغییرات زیادی در فاکتورهایی در خون محیطی می‌شود. به عنوان مثال، ورزش باعث افزایش گلبولهای سفید خون به ویژه نوتروفیل، افزایش هورمونهایی مانند کورتیزول و کاتکولآمینها، افزایش سیتوکینهای مانند اینترلوکین-6 (Interleukin-6; IL-6)، IL-1، G-CSF، فاکتور نکروز تومور-α (Tumor necrosis factor- α; TNF- α) و لیگاند flt3، و افزایش فاکتورهای رشد مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (Vascular endothelial growth factor; VEGF) در خون محیطی می‌شود(69-67). به طور مشابه، مطالعه پیشین ما نشان داد که یک دوره 8 هفته‌ای تمرینات هوازی موجب افزایش معنادار TNFα در گروه آزمایش گردید(70). علاوه بر این، هم VO2max و هم ظرفیت آنتیاکسیدانی کل در پاسخ به فعالیت‌های ورزشی منظم افزایش می‌یابد(71).
اگر چه ورزش موجب افزایش سطوح G-CSF پلاسما میگردد، اما افزایش G-CSF در گردش مسئول موبیلیزاسیون HSCها نیست. بیشترین موبیلیزاسیون HSCها به دنبال ورزش زمانی رخ می‌دهد که هنوز سطوح G-CSF افزایش نیافته است. موبیلیزاسیون HSCها بسیار سریع و در طول ورزش یا بلافاصله پس از اتمام آن افزایش می‌یابد، در حالی که تاثیر G-CSF بر خروج HSCها از مغز استخوان ممکن است چند روز طول بکشد(25).
CXCR4 یک گیرنده کموکاینی(Chemokine receptor) است که بر روی سلول‌های دندریتیک (Dendritic cells)، سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های عصبی، MSCها و HSCها بیان می‌شود(28). سلول‌های پیشساز خونساز، CXCR4 را تنها در مراحل اولیه تمایز خود و تا زمان معینی بیان میکنند. اتصال CXCR4 به لیگاند خود، CXCL12 (Stromalderived factor-1α; SDF-1α)، در سطح سلول‌های استرومایی مغز استخوان موجب استقرار HSCها در نیچ خود میگردد. تمایز سلول‌های خونساز موجب کاهش CXCR4 و در نتیجه قطع اتصال به CXCL12 سلول‌های استرومایی می‌شود که نهایتاً به آزاد شدن سلول‌های خونساز به خون محیطی منجر میگردد(40). بر هم خوردن محور CXCl12/CXCR4 باعث افزایش موبیلیزاسیون سلول‌های HSC از مغز استخوان به جریان خون می‌شود. به طور مثال افزایش سطح پلاسمایی CXCL12 یا استفاده از آنتاگونیستهای CXCR4 مثل AMD3100 می‌تواند به روند موبیلیزاسیون کمک کند. G-CSF باعث آزاد شدن آنزیمهای پروتئولیتیک از نوتروفیل‌ها می‌شود. آنزیمهای پروتئولیتیک مانند الاستاز (Elastase)، کاتاپسین-G (Cathepsin-G) و ماتریکسمتالوپروتئیناز (matrix metalloproteinase) با قطع کردن انتهای آمینی SDF-1 موجب غیرفعال شدن آن می‌شوند. فعالسازی MMP-9 یک امر ضروری در فرآیند موبیلیزاسیون است؛ چنان که موبیلیزاسیون HSCها پس از تزریق G-CSF در موشهای فاقد MMP-9 به طور قابلتوجهی مختل است. MMP-9 سلول‌های بنیادی را تحریک می‌کند تا از نیچ مغز استخوان به ناحیه عروقی مهاجرت کنند(72)(شکل1). ورزش نیز موجب افزایش تعداد و فعالیت نوتروفیل‌ها میگردد که با آزاد نمودن MMP-9 موجب القای موبیلیزاسیون می‌شود (73).
ترشح کاتکولآمینها در حین و بعد از ورزش به صورت کاملاً مستقل از GCSF ، موبیلیزاسیون HSCها را افزایش می‌دهد(25). اتصال کاتکولآمینها به گیرندههای بتا دو ـ آدرنژیک موجب القای سیگنالهای آدرنرژیک می‌شود که موجب کاهش بیان CXCR4 و CXCL12 میگردد(74). استفاده از کاتکولآمینها در ترکیب با تزریق G-CSF نتایج مثبتی را نشان داده است(75).
فاکتور سلول‌های بنیادی(Stem cell factor; SCF) سیتوکینی است که توسط انواع مختلف سلول، به ویژه سلول‌های اندوتلیال، فیبروبلاستها و MSCها ترشح می‌شود(76). این سیتوکین به گیرنده CD117 (c-kit) در سطح سلول‌های خونساز متصل می‌شود و به عنوان یک مسیر جانبی برای تحریک موبیلیزاسیون HSC عمل می‌کند.
تماس طولانی مدت سلول‌های CD34+ با SCF باعث آمادهسازی این سلول‌ها به منظور مهاجرت خودبهخودی به سمت شیب گرادیان CXCL12 می‌شود(77).
موبیلیزاسیون HSCها با ورزش در مقایسه با مداخلات دارویی مانند G-CSF نسبتاً کم است(25). ورزش شدید موجب موبیلیزاسیون 2-1 سلول CD34+ در هر لیتر می‌شود؛ در حالی که، G-CSF موجب موبیلیزاسیون 10 تا 20 سلول CD34+ در هر لیتر و ترکیب G-CSF و Plerixafor موجب موبیلیزاسیون 40 سلول CD34+ در هر لیتر میگردد(81-78، 30). علاوه بر این، G-CSF باعث افزایش مداوم تعداد CD34+ در گردش می‌شود، در حالی که ورزش فقط به طور موقت تعداد HSCهای در گردش را افزایش می‌دهد(40).
پرداخت تحلیلی موضوع:
اگر چه نمیتوان القای موبیلیزاسیون توسط ورزش را جایگزین استفاده از G-CSF اگزوژن نمود، اما به عنوان یک روش کمکی برای همافزایی با G-CSF کاربرد دارد.
چشم‌انداز آینده:
در آینده میتوان از ورزش به منظور کاهش مدت زمان آفرزیس برای رسیدن به شمارش کافی سلول‌های CD34+ مورد نیاز برای پیوند، به ویژه در شرایط اختلاف وزنی زیاد بین اهداکننده و گیرنده، استفاده نمود. علاوه بر این، استفاده از ورزش می‌تواند منجر به تجویز دوزهای پایینتر G-CSF شود که به طور بالقوه شدت عوارض جانبی را کاهش دهد و هم‌چنین از نیاز به مداخلات دارویی بیشتــر
(مانند Plerixafor) جلوگیری می‌کند.
نتیجه‌گیری
بررسی مطالعه‌های صورت گرفته بر روی میزان موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز پس از ورزشهای مختلف با شدتهای متفاوت نشان داد که پس از انجام ورزش متوسط و شدید، تعداد سلول‌های CD34+ (سلول‌های بنیادی خونساز) به صورت معناداری افزایش می‌یابد. اگر چه اغلب مطالعه‌ها تاثیر ورزش را بر افزایش موبیلیزاسیون HSCها تایید مینمایند، اما میزان این افزایش زیاد نیست و تعداد این سلول‌ها نیز برای مدت زمان زیادی در خون محیطی بالا باقی نمیماند. ورزش با افزایش ترشح آنزیمهای پروتئولیتیک هم‌چون الاستاز و ماتریکس متالوپروتئیناز باعث بر هم زدن محور CXCl12/CXCR4، و در نهایت موجب افزایش موبیلیزاسیون سلول‌های HSC از مغز استخوان به جریان خون می‌شود.
تشکر و قدردانی
از ریاست و پرسنل محترم مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی خونساز و بخش پیوند مغز استخوان بیمارستان طالقانی و دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی تهران که امکان انجام این مطالعه را فراهم آوردند، تشکر و قدردانی می‌شود.
متن کامل: (1501 مشاهده)
بررسی مروری تأثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول های بنیادی خونساز
ثمینه هدایتی1، علیرضا رحیمی2، فریبا آقایی3، مهسا محسن‌زاده4
چکیده
سابقه و هدف
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز یا HSCT، یک درمان امیدوارکننده برای بیماری هماتولوژیک است. اگرچه مغز استخوان منبع اصلی HSCs می‌باشد، اما بخش کوچکی از این سلول‌ها در خون محیطی وجود دارد. موبیلیزاسیون، فرآیند آزادسازیHSCها به خون محیطی است که توسط چندین فاکتور فیزیولوژیکی و دارویی القا می‌شود. فاکتور محرک کلونی گرانولوسیتی یا G-CSF، داروی برونزاد اصلی برای القای موبیلیزاسیون است. ورزش یک رویکرد غیرتهاجمی برای تحریک موبیلیزاسیون می‌باشد.
مواد و روش‌ها
در این مقاله مروری، کلید واژه‌های پیوند سلول‌های بنیادی خونساز، موبیلیزاسیون و ورزش را در پایگاه‌های اطلاعاتی معتبر از جمله Google Scholar، PubMed و Scopus جستجو کردیم. از بین 98 مقاله انتخاب شده، تعداد 81 مقاله معیارهای لازم را داشتند و مورد بررسی قرار گرفتند.
یافته‌ها
ورزش در بیماران تحت HSCT ایمن و امکانپذیر است و می‌تواند باعث افزایش 4-2 برابری در مقدار HSCهای خون محیطی شود. با این حال، این تاثیر گذرا است و مدت کوتاهی پس از تمرین به حالت اولیه باز میگردد. مطالعه‌ها نشان میدهند که موبیلیزاسیون ناشی از ورزش وابسته به شدت است و ورزش با شدت بالاتر نسبت به شدت پایینتر به طور مؤثرتری باعث موبیلیزاسیون می‌شود.
نتیجه گیری
از آن جایی که اثر ورزش در مقایسه با G-CSF گذرا و ناکافی است، نمیتواند به طور کامل جایگزین درمان با G-CSF در بالین شود. با این حال، میتوان آن را همراه با G-CSF به عنوان یک درمان کمکی برای کمک به کاهش دفعات و مدت آفرزیس، کاهش دوز G-CSF و عوارض جانبی مرتبط با آن و جلوگیری از مداخلات دارویی اضافی استفاده کرد.
کلمات کلیدی: پیوند سلول‌های بنیادی خونساز، ورزش، فاکتور محرک کلونی گرانولوسیتی
تاریخ دریافت: 17/10/1401
تاریخ پذیرش :10/12/1401
1- دانشجوی دکتری تخصصی گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران
2- مؤلف مسئول: دانشیار گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران، صندوق پستی: 31485-313
ثمینه هدایتی1، علیرضا رحیمی2، فریبا آقایی3، مهسا محسن‌زاده4
چکیده
سابقه و هدف
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز یا HSCT، یک درمان امیدوارکننده برای بیماری هماتولوژیک است. اگرچه مغز استخوان منبع اصلی HSCs می‌باشد، اما بخش کوچکی از این سلول‌ها در خون محیطی وجود دارد. موبیلیزاسیون، فرآیند آزادسازیHSCها به خون محیطی است که توسط چندین فاکتور فیزیولوژیکی و دارویی القا می‌شود. فاکتور محرک کلونی گرانولوسیتی یا G-CSF، داروی برونزاد اصلی برای القای موبیلیزاسیون است. ورزش یک رویکرد غیرتهاجمی برای تحریک موبیلیزاسیون می‌باشد.
مواد و روش‌ها
در این مقاله مروری، کلید واژه‌های پیوند سلول‌های بنیادی خونساز، موبیلیزاسیون و ورزش را در پایگاه‌های اطلاعاتی معتبر از جمله Google Scholar، PubMed و Scopus جستجو کردیم. از بین 98 مقاله انتخاب شده، تعداد 81 مقاله معیارهای لازم را داشتند و مورد بررسی قرار گرفتند.
یافته‌ها
ورزش در بیماران تحت HSCT ایمن و امکانپذیر است و می‌تواند باعث افزایش 4-2 برابری در مقدار HSCهای خون محیطی شود. با این حال، این تاثیر گذرا است و مدت کوتاهی پس از تمرین به حالت اولیه باز میگردد. مطالعه‌ها نشان میدهند که موبیلیزاسیون ناشی از ورزش وابسته به شدت است و ورزش با شدت بالاتر نسبت به شدت پایینتر به طور مؤثرتری باعث موبیلیزاسیون می‌شود.
نتیجه گیری
از آن جایی که اثر ورزش در مقایسه با G-CSF گذرا و ناکافی است، نمیتواند به طور کامل جایگزین درمان با G-CSF در بالین شود. با این حال، میتوان آن را همراه با G-CSF به عنوان یک درمان کمکی برای کمک به کاهش دفعات و مدت آفرزیس، کاهش دوز G-CSF و عوارض جانبی مرتبط با آن و جلوگیری از مداخلات دارویی اضافی استفاده کرد.
کلمات کلیدی: پیوند سلول‌های بنیادی خونساز، ورزش، فاکتور محرک کلونی گرانولوسیتی
تاریخ دریافت: 17/10/1401
تاریخ پذیرش :10/12/1401
1- دانشجوی دکتری تخصصی گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران
2- مؤلف مسئول: دانشیار گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران، صندوق پستی: 31485-313
3- استادیار گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران
4- استادیار گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران
4- استادیار گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد کرج، دانشگاه آزاد اسلامی، کرج، ایران
مقدمه
سلول‌های بنیادی خونساز(HSCs ، Hematopoietic stem cells) ابتداییترین سلول‌ها در رده سلول‌های خونساز هستند که توانایی خودنوزایی(Self-renewal) و تمایز به تمام ردههای سلول‌های بالغ خونی را دارند. وجود این جمعیت سلولی به عنوان پشتیبان برای تولید، حفظ، ترمیم و بازسازی سلول‌های خونی در گردش ضروری است. سلول‌های CD34+ پیشسازهای چندتوان (Pluri-potent progenitors) هستند که می‌توانند در مغز استخوان بیمار جایگزین شوند(1). HSCها از طریق مولکولهای چسبندگی خاص و اتصال بین رسپتورهای سطحیشان با لیگاندهای سطح سلول‌های استرومایی در نیچ(Nich) خود میمانند(2).
برای حفظ هموستاز سلول‌های در گردش خون از طریق خودنوسازی، تکثیر و تمایز HSCها به روزانه تقریباً 10 میلیارد سلول خونی جدید نیاز است. تعداد HSCها بسیار کم است و تنها یک سلول به ازای هر 5-104 سلول از کل سلول‌های مغز استخوان را شامل می‌شود(3). اگر چه جایگاه اصلی HSCها در مغز استخوان است، تعداد کمی از این سلول‌ها در خون محیطی نیز دیده می‌شود. تحت شرایط هموستاتیک، HSCها 1% از سلول‌های هستهدار مغز استخوان و 1/0% از سلول‌های تکهستهای(Mononuclear cell; MNC) خون محیطی را تشکیل میدهند(4). روزانه 5%-1% از HSCها بین مغز استخوان و خون محیطی در گردش هستند(5). با این حال، تعداد این سلول‌ها در شرایط خاصی هم‌چون استرس فیزیکی، التهاب و هیپوکسی در گردش خون افزایش می‌یابد(8-6).
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز(Hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) در واقع همان پیوند سلول‌های CD34+ با هدف بازگرداندن عملکرد طبیعی مغز استخوان است که با عنوان پیوند مغز استخوان(Bone marrow transplantation; BMT) نیز شناخته می‌شود(9). اولین گزارش تزریق HSCها به سال 1957 برمیگردد و از آن زمان در سراسر جهان رو به افزایش است(10). در حال حاضـر، سالانـه حـدود 50000 تا 70000 پیوند در سراسر
جهان انجام می‌شود(11). HSCT اغلــب تنهـا راه درمانـی
برای بیماریهای خونی بدخیم و غیربدخیم، به ویژه برای بدخیمیها و بالأخص بیماریهای عودکننده و مقاوم به درمان، است(12). HSCT، یکی از مهمترین راه‌کارهای درمانی برای کمخونی آپلاستیک، بیماریهای متابولیک، اختلالات سیستم ایمنی و اختلالات سیستم عصبی به شمار میآید(17-13). بررسی‌های سیستماتیک و متاآنالیزهای متعددی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی HSCT در بیماریهای مختلف انجام شده است(9).
در HSCT، سلول‌های خونساز و سیستم ایمنی بیمار با استفاده از دوزهای بالای شیمیدرمانی و پرتودرمانی حذف می‌شوند و سپس با سلول‌های بنیادی فرد دیگر(آلوژنیک، allogenic) یا از خود بیمار(اتولوگ، Autologous) جایگزین می‌شوند(18). HSCT اتولوگ برای درمان بیماریهای خود ایمنی ارجح است، زیرا HSCT آلوژنیک عمدتاً به دلیل واکنش‌های پیوند در مقابل میزبان(Graft versus host disease; GVHD)، با مرگ و میر بالایی همراه است(19).
امروزه، به دلیل سهولت در روش انجام، استفاده از HSCهای خون محیطی تا حد زیادی جایگزین استفاده از HSCهای مغز استخوان به عنوان منبع سلولی برای HSCT شده‌اند. مزایای استفاده از HSCهای جمع‌آوری شده از خون در مقایسه با HSCهای جمع‌آوری شده از مغز استخوان شامل دوره کوتاه‌تر نوتروپنی، کاهش خطر عفونت، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان و کاهش هزینه‌ها می‌باشد(20). موفقیت پیوند تا حد زیادی به تعداد و کیفیت سلول‌های CD34+ و MNC بستگی دارد(21). هر چه تعداد این سلول‌ها بیشتر و کیفیت آن‌ها بهتر باشد، پیوندپذیری(Engraftment) سریع‌تر است(22).
اصطلاح موبیلیزاسیون توصیف فرآیندی است که طی آن HSCها از مغز استخوان به داخل خون آزاد می‌شوند. سلول‌های CD34+ موبیلایز شده موجود در خون محیطی متداولترین منبع سلول‌های دهنده برای HSCT است(4). در پاسخ به شرایط مختلف میتوان ورود این سلول‌ها به گردش خون را تحریک کرد(23). یک رژیم موبیلیزاسیون ایدهآل باید به جمع‌آوری HSCهای کافی منجر شود که باعث پیوندپذیری سریع و با دوام و هم چنین کاهش تعداد دفعات آفرزیس می‌شود(23). در هر پیوند، هدف نهایی از آفرزیس بر اساس تعداد از پیش تعیین شده سلول‌های CD34+ اهداکننده به ازای هرکیلوگرم از وزن بدن گیرنده تعیین می‌شود که حداقل آن 106 × 2 سلول CD34+ به ازای هر کیلوگرم در نظر گرفته شده است(24). معمولاً اهداکننده زمانی آفرزیس می‌شود که احتمال جمع‌آوری 106 × 5/4-4 سلول CD34+ به ازای هر کیلوگرم وزن بدن گیرنده وجود داشته باشد(25). تعداد بیشتر سلول‌های CD34+ با پیوندپذیری سریع‌تر نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها مرتبط است(26). پیوندپذیری مناسب به دستیابی به شمارش مطلق نوتروفیل بیشتر از/L 109 × 5/0 در فاصله 12-10 روز پس از پیوند و شمارش پلاکت بیشتر از/L 109 × 20 در فاصله 30-15 روز پس از پیوند اتلاق میگردد (27).
تا به امروز، دو روش اصلی برای القای موبیلیزاسیون، استفاده از سیتوکینها به تنهایی یا استفاده از سیتوکینها در ترکیب با شیمیدرمانی است(23). ترکیب سیتوکین با شیمی درمانی، موجب رسیدن به اهداف دوگانه موبیلیزاسیون و فعالیت ضد توموری می‌شود و باعث دستیابی به مقدار CD34 بالاتری نسبت به استفاده سیتوکین به تنهایی میگردد. اضافه شدن شیمیدرمانی به رژیم موبیلیزاسیون، دارای معایبی از جمله نیاز به بستری شدن در بیمارستان برای انجام شیمی درمانی، قرار گرفتن بیمار در معرض عوارض جانبی و هم چنین نوتروپنی و خطر عفونت مرتبط با آن است(28).
تا به امروز، فاکتور تحریککننده کلنی گرانولوسیتی (Granulocyte- colony stimulating factor; G-CSF) بیشترین سیتوکین مورد استفاده برای موبیلیزاسیون می‌باشد(4). G-CSF یک فاکتور تحریککننده کلنی است که توسط سلول‌های مختلف در سراسر بدن ترشح می‌شود تا تولید گرانولوسیتها را تحریک کند. این فاکتور هم‌چنین دارای خواص موبیلیزاسیون قوی است و موجب رهاسازی سلول‌های CD34+ و MNC از مغزاستخوان به خون محیطی میگردد(29). اگر چه G-CSF عمدتاً به تنهایی استفاده می‌شود، بسیاری از اینترلوکینها، کموکینها یا فاکتورهای رشد خونساز نیز می‌توانند همراه با G-CSF برای القای موبیلیزاسیون استفاده شوند(26). اهداکنندگان معمولاً 5-4 روز متوالی G-CSF دریافت میکنند و سپس تحت آفرزیس قرار میگیرند که می‌تواند سلول‌های CD34+ در گردش را از 4-2 برابر تا 20 برابر افزایش دهد. موبیلیزاسیون از فردی به فرد دیگر بسیار متفاوت است (28).
متأسفانه، رژیمهای درمانی G-CSF، به ویژه در پیوند اتولوگ، در بیماران خاص مانند افراد مبتلا به سرطان یا دیابت و هم‌چنین افراد مسن اغلب با شکست مواجه می‌شوند (30). رژیمهای موبیلیزاسیون دارای نرخ شکست 30 درصدی در میان افراد سالم و نرخ شکست بیش از 60 درصدی در بیماران پرخطر، مانند بیماران مبتلا به بدخیمیهای لنفوئیدی که تحت شیمی درمانی یا پرتو درمانی قرار گرفتهاند، هستند(31). شکست در موبیلیزاسیون و جمع‌آوری مقادیر ناکافی از سلول‌های CD34+ می‌تواند منجر به حذف گزینه HSCT از روند درمان بیمار یا پیوندپذیری ناکافی و در نتیجه افزایش خطر عفونت و خونریزی شود(32). علاوه براین، استفاده از G-CSF با عوارض جانبی شایعی مانند درد شدید استخوان، تب و ضعف همراه است(33).
بهبود موبیلیزاسیون و کاهش عوارض ناشی از القای دارویی موبیلیزاسیون همواره یکی از مسائل مورد توجه در حوزه پیوند سلول‌های بنیادی خونساز بوده است(34). از همین رو، جایگزینی یا همراهی سایر عوامل افزایشدهنده موبیلیزاسیون مورد بحث است. یکی از مواردی که می‌تواند موجب القای موبیلزاسیون شود، ورزش است. اولین بار در دهه 1980، ورزش به عنوان یک مکانیسم غیر تهاجمی برای موبیلیزاسیون HSCها پیشنهاد شد(35). تاکنون، مطالعه‌های زیادی افزایش شمارشHSCها را پس از انواع مختلف فعالیت‌های بدنی مانند قایقرانی، دویدن و دوچرخه سواری گزارش کردهاند(3). هدف از مطالعه حاضر، بررسی مروری تاثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز، مکانیزم‌های القای موبیلیزاسیون توسط ورزش، مقایسه تاثیر G-CSF و ورزش بر موبیلیزاسیون و امکان جایگزینـی ورزش بـه جـای روش متـداول مـوبیلیزاسیون
بود.
مواد و روش‌ها
در این مقاله مروری روایی(Narative review)، جهت بررسی تاثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز، ابتدا جستجو برای مقالات منتشر شده بین سالهای 1993 تا 2022 در پایگاه‌های اطلاعاتی انگلیسی و فارسی زبان انجام شد. جستجو بر اساس کلید واژه‌های مطابق با MeSH و در پایگاه های اطلاعاتی Pubmed، Google scholar، Medline، Science Direct و Cochrane صورت پذیرفت. کلمات کلیدی شامل Hematopoietic stem cell transplantation، Hematopoietic stem cell mobilization و Exercise و معادل فارسی آن‌ها بود. بر این اساس، جمعاً 119 مقاله تا پایان نوامبر 2022 استخراج شد. از این میان 38 مقاله به علت در دسترس نبودن متن کامل مقاله به زبان فارسی یا انگلیسی، نوع طراحی مطالعه یا کم بودن حجم نمونه از مطالعه خارج شدند. در نهایت 63 مقاله که به روزتر و پر استنادتر بودند و معیارهای لازم را داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفتند. تمامی مقاله‌های تحقیقاتی که در آن‌ها تاثیر ورزش بر موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی مورد بررسی قرار گرفته بود، صرف نظر از به روز بودن مقاله یا تعداد استنادهای آن‌ها، مورد استفاده قرار گرفت.
یافته‌ها
از آن جاییکه اغلب اهداکنندگان اتولوگ سطح آمادگی بدنی نسبتاً پایینی دارند، تحمل ورزش در چنین افرادی سؤال برانگیز است(30). مطالعه‌های بالینی متعددی نشان دادهاند که مداخلات ورزشی در بیماران تحت HSCT ایمن و امکانپذیر است(36). این بیماران می‌توانند در طیفی از برنامه‌های ورزشی با شدت کم تا زیاد شرکت کنند(37). شواهد هم‌چنین نشان می‌دهد که ورزش در مراحل مختلف درمان سرطان، از جمله در بیماران دچار نقص ایمنی، مفید است(38). بهعلاوه، از کاهش کیفیت زندگی جلوگیری می‌کند و موجب بهبود قابل توجهی در توان بدنی بیماران نیز می‌شود(39). انجام دستورالعمل‌های ورزشی با شدت بالاتر نیز در بیماران تحت پیوند اتولوگ به خوبی تحمل شده‌اند که نشان می‌دهد این دستورالعمل‌ها در افراد غیر سالم نیز قابل اجرا هستند. علاوه بر این، ورزش می‌تواند موجب ارتقای موبیلیزاسیون HSCها در افراد کاندید HSCT اتولوگ به همان اندازه افراد عادی شود. در واقع مطالعه‌ها نشان دادند که حتی افرادی که در موبیلیزاسیون با G-CSF با شکست روبهرو میشدند، به کمک ورزش می‌توانند HSCهای کافی را برای جمع‌آوری یک پیوند موفق، موبیلایز کنند(30).
شواهد زیادی نشان می‌دهد که ورزش تعداد سلول‌های بنیادی/پیشساز خونساز را در مغز استخوان و خون محیطی افزایش می‌دهد(40). با این حال، اکثر مطالعه‌ها تاثیر ورزش را در افراد سالم و پس از ورزش شدید یا متوسط بررسی کردهاند(41، 40). این تاثیر در میان مردان و زنان، جمعیت جوان و مسن و ورزش شدید یا متوسط یکسان بوده است(43، 42). به همین جهت ورزش به عنوان یک کمک بالقوه برای ارتقای جمع‌آوری HSCها از خون محیطی اهداکنندگان برای HSCT معرفی شده است (44).
اگر چه افزایش موبیلیزاسیون HSCها پس از ورزش ثابت شده است، میزان و مدت زمان ماندگاری این افزایش مورد بحث است. موریسی و همکارانش گزارش کردند که ورزش تعداد سلول‌های CD34+ در گردش را دو برابر می‌کند(45). در حالی که شادی و همکارانش افزایش 1/3 برابری، بن سیگنور و همکارانش افزایش 4-3 برابری و می‌یر و همکارانش افزایش 4 برابری را گزارش کردند(48-46).
در تمامی مطالعه‌ها افزایش سلول‌های CD34+ در خون محیطی به دنبال ورزش گذرا بوده است و پس از مدت کوتاهی به مقادیر اولیه باز گشته است(40، 35). اگر چه تمامی مطالعه‌ها افزایش شمارش سلول‌های CD34+ را بلافاصله پس از پایان ورزش نشان میدهند، اما گزارشها در مورد مدت زمان بالا ماندن این سلول‌ها پس از اتمام ورزش از چند دقیقه تا چند ساعت و حتی یک روز متغیر است(51-49، 47). این افزایش گذرا می‌تواند به دلیل موبیلیزاسیون سلول‌های متمایزتر در جمعیت سلول‌های HSC یا به علت حذف سریع این سلول‌ها از گردش خون برای کمک به ترمیم آسیب بافتی ناشی از ورزش باشد(3). بنابراین به نظر میرسد زمان ایدهآل برای جمع‌آوری این سلول‌ها بلافاصله بعد از ورزش است(30).
تأثیر ورزش ممکن است به شدت تمرینات ورزشی وابسته باشد(42). اولین بار، در سال 1978، مشخص شد که یک جلسه ورزش شدید می‌تواند مقدار سلول‌های CD34+ را در خون محیطی تا چهار برابر افزایش دهد (52). سایر مطالعه‌ها نیز بیانگر تاثیر ورزش شدید بر موبیلیزاسیون هستند(55-53، 47، 45، 43، 30، 25). اگر چه اغلب یافته‌ها بر تاثیر ورزش استقامتی طولانی‌مدت بر موبیلیزاسیون تاکید دارند(57، 56)، بارت و همکارانش گزارش کردند که حتی ورزش شدید در مدت زمان کوتاه نیز می‌تواند موجب افزایش سلول‌های CD34+ در خون محیطی شود(52). با این حال، مطالعه‌ها پیشنهاد میکنند که HSCهای اولیه به ورزش شدید پاسخ نمیدهند و ورزش احتمالاً جمعیت متمایزتری از HSC را موبیلایز می‌کند و ابتداییترین جمعیت HSCها، تحت تأثیر ورزش شدید قرار نمیگیرند(45). از طرفی، چنگ و همکارانش افزایش موبیلیزاسیون تحت تأثیر فعالیت بدنی با شدت کم را در بیماران پیوندی نشان دادند(58).
در برخی از مطالعه‌ها تاثیر ورزش شدید، متوسط و آهسته بر موبیلیزاسیون مورد مقایسه قرار گرفت. به عنوان مثال، بن سیگنور و همکارانش شمارش HSCها پس از دوی ماراتن و دوی 1500 متر را مقایسه کردند و مشاهده نمودند که HSCها پس از دوی 1500 متر افزایش بیشتری نشان دادند(59). آقا و همکارانش مشاهده کردند که پس از 15 دقیقه ورزش شدید در مقایسه با 15 دقیقه ورزش متوسط، تعداد بیشتری از سلول‌های CD34+ها به خون موبیلایز می‌شود(25). بیکر و همکارانش(2017) گزارش کردند که سلول‌های CD34+ در خون پس از یک دوره کامل دوچرخه‌سواری با حداکثر توان(Peak work rate) 70%، افزایش 5/2 برابری داشتند اما پس از دوچرخه‌سواری با حداکثر توان 30% هیچ تغییری مشاهده نشد. کاهش توانایی ورزش آهسته در القای موبیلیزاسیون نشان می‌دهد که شدت ورزش بسیار مهم‌تر از کل کار است(30).
ورزش مداوم و یک جلسه ورزش، می‌تواند شمارش HSCهای در گردش را به یک میزان افزایش دهد(51). تیجسن و همکارانش مشاهده کردند که شمارش سلول‌های CD34+ در خون محیطی افراد کمتحرک(کمتر از 1 ساعت ورزش در هفته) و افراد پرتحرک(بیش از 8 ساعت ورزش در هفته) تفاوتی نداشت(43). به طور مشابه، واردین و همکارانش نیز هیچ تفاوتی در شمارش سلول‌های CD34+ در خون محیطی افراد کم تحرک و پر تحرک گزارش نکردند(42).
تمرینات تناوبی و هوازی با تقویت و استقامت عضلات تنفسی می‌تواند موجب بهبود عملکرد ریوی شود(60). با این حال، محمد نادر شلبی و همکارانش گزارش کردند که تعداد سلول‌هایCD34+ در خون محیطی پس از ورزش بیهوازی نسبت به ورزش هوازی افزایش بیشتری یافته است که علت آن احتمالاً استرس بیشتر در طول ورزش بیهوازی بوده است(61). در مقابل برخی از مطالعه‌ها نیز بیانگر عدم تاثیر معنادار ورزش بر موبیلیزاسیون بودهاند (41).
بحث
همان طور که بررسی مطالعه‌های گذشته نشان داده است، ورزش و به ویژه ورزش متوسط و شدید می‌تواند موجب القای موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز و افزایش تعداد سلول‌های تکهستهای و سلول‌های CD34+ در خون محیطی شود. با توجه به یافتههای موجود، در این بخش مکانیزم‌های القای موبیلیزاسیون توسط ورزش مورد بحث قرار میگیرد. تأثیر پیچیده ورزش بر بدن، شناسایی مکانیزم‌های دقیق مسئول موبیلیزاسیون را دشوار می‌کند (62). ورزش شدید با درجات مختلفی از آسیب عضلانی و التهاب همراه است که موجب افزایش سلول‌های خونساز در خون محیطی می‌شود(63، 40). بهعلاوه، حضور HSCها در ماهیچههای اسکلتی حیوانات نشان دهنده یک رابطه عملکردی بین ورزش و بخش خونساز است(64). آسیب بافتی ناشی از ورزش موجب برداشت HSCها از گردش خون برای کمک به ترمیم بافت میگردد(46). این سلول‌ها با مشارکت در رگزایی، تمایز به سلول‌های ایمنی بافتی، یا از طریق عوامل پاراکرین به ترمیم بافت عضلات کمک میکنند(40). ورزش موجب بروز هیپوکسی در بدن می‌شود که باعث فعالیت لاکتات دهیدروژناز و متعاقباً افزایش شمارش سلول‌های CD34+ میگردد(65). ورزش با افزایش مداوم برونده قلبی و افزایش فشار خون همراه است که با افزایش تنش برشی همودینامیک موبیلیزاسیون HSCها را تسهیل مینماید(66).
ورزش موجب تغییرات زیادی در فاکتورهایی در خون محیطی می‌شود. به عنوان مثال، ورزش باعث افزایش گلبولهای سفید خون به ویژه نوتروفیل، افزایش هورمونهایی مانند کورتیزول و کاتکولآمینها، افزایش سیتوکینهای مانند اینترلوکین-6 (Interleukin-6; IL-6)، IL-1، G-CSF، فاکتور نکروز تومور-α (Tumor necrosis factor- α; TNF- α) و لیگاند flt3، و افزایش فاکتورهای رشد مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (Vascular endothelial growth factor; VEGF) در خون محیطی می‌شود(69-67). به طور مشابه، مطالعه پیشین ما نشان داد که یک دوره 8 هفته‌ای تمرینات هوازی موجب افزایش معنادار TNFα در گروه آزمایش گردید(70). علاوه بر این، هم VO2max و هم ظرفیت آنتیاکسیدانی کل در پاسخ به فعالیت‌های ورزشی منظم افزایش می‌یابد(71).
اگر چه ورزش موجب افزایش سطوح G-CSF پلاسما میگردد، اما افزایش G-CSF در گردش مسئول موبیلیزاسیون HSCها نیست. بیشترین موبیلیزاسیون HSCها به دنبال ورزش زمانی رخ می‌دهد که هنوز سطوح G-CSF افزایش نیافته است. موبیلیزاسیون HSCها بسیار سریع و در طول ورزش یا بلافاصله پس از اتمام آن افزایش می‌یابد، در حالی که تاثیر G-CSF بر خروج HSCها از مغز استخوان ممکن است چند روز طول بکشد(25).
CXCR4 یک گیرنده کموکاینی(Chemokine receptor) است که بر روی سلول‌های دندریتیک (Dendritic cells)، سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های عصبی، MSCها و HSCها بیان می‌شود(28). سلول‌های پیشساز خونساز، CXCR4 را تنها در مراحل اولیه تمایز خود و تا زمان معینی بیان میکنند. اتصال CXCR4 به لیگاند خود، CXCL12 (Stromalderived factor-1α; SDF-1α)، در سطح سلول‌های استرومایی مغز استخوان موجب استقرار HSCها در نیچ خود میگردد. تمایز سلول‌های خونساز موجب کاهش CXCR4 و در نتیجه قطع اتصال به CXCL12 سلول‌های استرومایی می‌شود که نهایتاً به آزاد شدن سلول‌های خونساز به خون محیطی منجر میگردد(40). بر هم خوردن محور CXCl12/CXCR4 باعث افزایش موبیلیزاسیون سلول‌های HSC از مغز استخوان به جریان خون می‌شود. به طور مثال افزایش سطح پلاسمایی CXCL12 یا استفاده از آنتاگونیستهای CXCR4 مثل AMD3100 می‌تواند به روند موبیلیزاسیون کمک کند. G-CSF باعث آزاد شدن آنزیمهای پروتئولیتیک از نوتروفیل‌ها می‌شود. آنزیمهای پروتئولیتیک مانند الاستاز (Elastase)، کاتاپسین-G (Cathepsin-G) و ماتریکسمتالوپروتئیناز (matrix metalloproteinase) با قطع کردن انتهای آمینی SDF-1 موجب غیرفعال شدن آن می‌شوند. فعالسازی MMP-9 یک امر ضروری در فرآیند موبیلیزاسیون است؛ چنان که موبیلیزاسیون HSCها پس از تزریق G-CSF در موشهای فاقد MMP-9 به طور قابلتوجهی مختل است. MMP-9 سلول‌های بنیادی را تحریک می‌کند تا از نیچ مغز استخوان به ناحیه عروقی مهاجرت کنند(72)(شکل1). ورزش نیز موجب افزایش تعداد و فعالیت نوتروفیل‌ها میگردد که با آزاد نمودن MMP-9 موجب القای موبیلیزاسیون می‌شود (73).
ترشح کاتکولآمینها در حین و بعد از ورزش به صورت کاملاً مستقل از GCSF ، موبیلیزاسیون HSCها را افزایش می‌دهد(25). اتصال کاتکولآمینها به گیرندههای بتا دو ـ آدرنژیک موجب القای سیگنالهای آدرنرژیک می‌شود که موجب کاهش بیان CXCR4 و CXCL12 میگردد(74). استفاده از کاتکولآمینها در ترکیب با تزریق G-CSF نتایج مثبتی را نشان داده است(75).
فاکتور سلول‌های بنیادی(Stem cell factor; SCF) سیتوکینی است که توسط انواع مختلف سلول، به ویژه سلول‌های اندوتلیال، فیبروبلاستها و MSCها ترشح می‌شود(76). این سیتوکین به گیرنده CD117 (c-kit) در سطح سلول‌های خونساز متصل می‌شود و به عنوان یک مسیر جانبی برای تحریک موبیلیزاسیون HSC عمل می‌کند.
موبیلیزاسیون HSCها با ورزش در مقایسه با مداخلات دارویی مانند G-CSF نسبتاً کم است(25). ورزش شدید موجب موبیلیزاسیون 2-1 سلول CD34+ در هر لیتر می‌شود؛ در حالی که، G-CSF موجب موبیلیزاسیون 10 تا 20 سلول CD34+ در هر لیتر و ترکیب G-CSF و Plerixafor موجب موبیلیزاسیون 40 سلول CD34+ در هر لیتر میگردد(81-78، 30). علاوه بر این، G-CSF باعث افزایش مداوم تعداد CD34+ در گردش می‌شود، در حالی که ورزش فقط به طور موقت تعداد HSCهای در گردش را افزایش می‌دهد(40).
پرداخت تحلیلی موضوع:
اگر چه نمیتوان القای موبیلیزاسیون توسط ورزش را جایگزین استفاده از G-CSF اگزوژن نمود، اما به عنوان یک روش کمکی برای همافزایی با G-CSF کاربرد دارد.
چشم‌انداز آینده:
در آینده میتوان از ورزش به منظور کاهش مدت زمان آفرزیس برای رسیدن به شمارش کافی سلول‌های CD34+ مورد نیاز برای پیوند، به ویژه در شرایط اختلاف وزنی زیاد بین اهداکننده و گیرنده، استفاده نمود. علاوه بر این، استفاده از ورزش می‌تواند منجر به تجویز دوزهای پایینتر G-CSF شود که به طور بالقوه شدت عوارض جانبی را کاهش دهد و هم‌چنین از نیاز به مداخلات دارویی بیشتــر
(مانند Plerixafor) جلوگیری می‌کند.
نتیجه‌گیری
بررسی مطالعه‌های صورت گرفته بر روی میزان موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خونساز پس از ورزشهای مختلف با شدتهای متفاوت نشان داد که پس از انجام ورزش متوسط و شدید، تعداد سلول‌های CD34+ (سلول‌های بنیادی خونساز) به صورت معناداری افزایش می‌یابد. اگر چه اغلب مطالعه‌ها تاثیر ورزش را بر افزایش موبیلیزاسیون HSCها تایید مینمایند، اما میزان این افزایش زیاد نیست و تعداد این سلول‌ها نیز برای مدت زمان زیادی در خون محیطی بالا باقی نمیماند. ورزش با افزایش ترشح آنزیمهای پروتئولیتیک هم‌چون الاستاز و ماتریکس متالوپروتئیناز باعث بر هم زدن محور CXCl12/CXCR4، و در نهایت موجب افزایش موبیلیزاسیون سلول‌های HSC از مغز استخوان به جریان خون می‌شود.
تشکر و قدردانی
از ریاست و پرسنل محترم مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی خونساز و بخش پیوند مغز استخوان بیمارستان طالقانی و دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی تهران که امکان انجام این مطالعه را فراهم آوردند، تشکر و قدردانی می‌شود.
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
