جلد ۱۳، شماره ۳ - ( پاييز ۱۳۹۵ )
جلد ۱۳ شماره ۳ صفحات ۱۶۹-۱۶۳ |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Azarkeivan A, Shaeigan M, Eslami M, Ghazizadeh S, Oshidari A, Narenjian A. Evaluation of gastric side effects of new form of deferiprone, (L1; Enteric coated) in thalassemia major patients. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2016; 13 (3) :163-169
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-868-fa.html
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-868-fa.html
آذرکیوان آزیتا، شایگان مژگان، اسلامی معصومه السادات، قاضی زاده شراره، اشیدری آوا، نارنجیان علیرضا. عوارض گوارشی داروی دفریپرون با پوشش روده‌ای(انتریک کوتد) در بیماران تالاسمی ماژور. فصلنامه پژوهشی خون. ۱۳۹۵; ۱۳ (۳) :۱۶۳-۱۶۹
آزیتا آذرکیوان* 
، مژگان شایگان ، معصومه السادات اسلامی ، شراره قاضی زاده ، آوا اشیدری ، علیرضا نارنجیان
، مژگان شایگان ، معصومه السادات اسلامی ، شراره قاضی زاده ، آوا اشیدری ، علیرضا نارنجیان
تهران ـ ایران ـ صندوق پستی: ۱۱۵۷-۱۴۶۶۵
متن کامل [PDF 211 kb]
(۱۶۰۴۰ دریافت)
| چکیده (HTML) (11506 مشاهده)
مقدمه
تزریق خون مداوم، درمان بسیاری از کم خونی‌های مزمن از جمله بیماری تالاسمی ماژور می‌باشد و یکی از مهم‌ترین عوارض این درمان؛ بار آهن ناشی از تزریق خون است(2، 1). امروزه با ورود انواع درمان‌های آهن‌زدای تزریقی و خوراکی، پیشرفت چشمگیری در کاهش عوارض ناشی از رسوب آهن در بدن این بیماران به وجود آمده است. این داروها شامل فرم تزریقی؛ دفروکسامین (Desferrioxamine) و داروهای خوراکی؛ دفریپرون (Deferiprone) یا (L1 ) و دفرازیروکس(Deferasirox) می‌باشند(6-3). اولین داروی آهن‌زدایی که برای این دسته از بیماران کشف شد، دفروکسامین بود که به صورت تزریقی با استفاده از پمپ‌های زیر جلدی در بیماران استفاده می‌شد، زیرا جذب دسفرال از روده به علت وزن مولکولی بالای آن رخ نمی‌داد. این دارو بیش از 30 سال است که در اختیار بیماران تالاسمی ماژور می‌باشد. مطالعه‌ها نشان داده‌اند که دفروکسامین زیر جلدی در دو سوم بیماران دچار تالاسمی ماژور به خوبی از رسوب آهن در قلب جلوگیری نمی‌کند(4). از طرفی در تزریق مکرر زیر جلدی، به مرور بیمار از تزریق زیر جلدی دارو خسته شده و تحمل مصرف دارو توسط بیمار کاهش می‌یابد و این خود باعث ایجاد سیکل معیوب در افزایش بار آهن در بدن می‌شود(7).
دفریپرون(L1) برای اولین بار 18 سال پیش ساخته شد. این دارو به دلیل وزن مولکولی پایین از طریق دستگاه گوارش قابل جذب می‌باشد و با خاصیت لیپوفیلیک بیشتر، به آهن ذخیره شده در داخل سلول‌های بدن به خصوص قلب و غدد، دسترسی بهتری دارد. مطالعه‌ها نشان داده که دفریپرون در دفع آهن به خصوص در قلب مؤثرتر از دفروکسامین است. امروزه بیشترین کاربرد این درمان به صورت درمان ترکیبی با دفروکسامین در بیماران با بار آهن بالا به خصوص در بیماران با رسوب آهن در قلب است(8). در درمان ترکیبی، تئوری به نام Shuttle Effect وجود دارد و به این مطلب اشاره می‌کند که داروی L1 به دلیل اندازه کوچک مولکولی وارد سلول شده و با آهن درون سلول باند می‌گردد و آن را وارد جریان خون می‌کند، سپس داروی آهن‌زدای دیگر که مولکول بزرگتری دارد و نمی‌تواند وارد سلول شود(دسفرال)، آهن وارد شده در جریان خون را گرفته و آن را دفع می‌کند. ثابت شده که استفاده ترکیبی این دو دارو با هم در کاهش بار کلی آهن بدن(Total body iron) بسیار مؤثر است(10، 9).
در مطالعه‌های متفاوت در مورد داروی دفریپرون از همه بیشتر به عارضه گوارشی این دارو اشاره شده که شامل تهوع، استفراغ و دل درد است(20%-15% موارد ). این عوارض در برخی موارد به هیچ صورتی برطرف نمی‌شود و بیمار قادر به مصرف این دارو نمی‌باشد(11). در خارج از ایران این دارو به فرم شربت برای کودکان ساخته شده است که ظاهراً در بیمارانی که با فرم قرص مشکل تهوع و استفراغ دارند، بهتر جواب می‌دهد(13، 12). ولی فرم دیگری در بازار دارویی خارج از کشور نیست. در این تحقیق فرم جدیدی از این دارو معرفی شده که دارو به صورت انتریک کوتد ساخته شده و این دارو در بیمارانی که داروی دفریپرون اولیه را به علت تهوع شدید نمی‌توانسته‌اند مصرف کنند؛ استفاده و عوارض گوارشی آن مطالعه و مقایسه شده است. این فرم از دارو، تولید داخل کشور می باشد و توسط وزارت بهداشت مورد تایید قرار گرفته و وارد بازار دارویی کشور شده است. این مطالعه در ابتدای ورود دارو به بازار دارویی انجام شد و در کمیته اخلاق مطرح و مصوبه آن در پژوهش‌های زیست پزشکی با شماره IR.TMI.REC.1395.005 ثبت شد.
مواد و روش‌ها
این مطالعه از نوع آینده‌نگر بود. جامعه آماری مورد نظر، بیماران تالاسمی ماژور مراجعه‌کننده به درمانگاه تالاسمی بزرگسالان ظفر بودند. همگی بیماران به علت بار آهن بالا، اندیکاسیون استفاده از درمان ترکیبی L1 با دفروکسامین داشتند. این بیماران همگی با درمان دارویی L1 ، عوارض گوارشی شدید به صورت تهوع و استفراغ شدید پیدا کردند که با قطع دارو و شروع مجدد بهتر نشده و به داروهای ضد تهوع هم جواب نداده بودند. 100 بیمار وارد مطالعه شدند. همگی بیماران جهت تزریق خون و پیگیری درمان به این مرکز مراجعه می‌کردند. هدف از مطالعه بررسی عوارض گوارشی بود و زمان بررسی مدت 6 ماه انتخاب شد. برای این بیماران قرص روکش‌دار L1 شروع شد و عوارض دارویی آن به خصوص عوارض گوارشی که بیماران به خاطر آن دچار عدم تحمل می‌شدند؛ بررسی شدند. سایر بررسی‌های دوره‌ای که برای کنترل داروی L1 انجام شده بود؛ مطابق با روش معمول سایر بیماران انجام شد. به بیماران در مورد تغییر دارو اطلاع‌رسانی شد و رضایت نامه‌ای مبنی بر موافقت با نشر نتایج حاصل از این بررسی دریافت گردید.
یافته‌ها
از 100 بیماری که وارد مطالعه شدند, دو بیمار به علت تغییر مکان، مسافرت به شهرستان و عدم کنترل در پیگیری از مطالعه حذف شدند و مطالعه با 98 بیمار ادامه یافت. میانگین سنی بیماران مورد بررسی 03/6 ± 16/25 سال بود و از این بین، 91 نفر از بیماران تالاسمی ماژور و 7 نفر اینترمدیا، 39 بیمار مرد و 59 بیمار زن بودند(جدول 1). از مجموع بیماران مورد بررسی، تعداد 67 بیمار(4/68%) به علت داشتن فریتین بالا و 31 بیمار دیگر(6/31%) به دلیل فریتین بالا همراه با مشکلات قلبی اندیکاسیون مصرف قرص L1 را داشتند(جدول 2). بیماران از نظر رسوب آهن در قلب و کبد تحت بررسی قرار گرفتند(جدول 3).
بیشترین میزان مصرف قرص 8 عدد در روز بود. تعداد 61 بیمار از کل 98 بیمار مورد بررسی(2/62%)؛ 6 عدد در روز قرص دریافت می‌کردند. از 98 بیمار مورد بررسی 4 بیمار(1/4%) به دلیل بروز عوارض جانبی قادر به ادامه درمان نبودند، از بین 4 بیماری که به درمان با این دارو ادامه ندادند، 3 نفر(1/3%) به دلیل بروز مجدد حالت تهوع و استفراغ و 1 نفر به دلیل بروز علایم آرترالژی(1%) قادر به ادامه درمان با این دارو نبودند. 94 بیمار(9/95%) توانستند بدون عارضه گوارشی و با موفقیت درمان را ادامه دهند و در واقع 96% بیماران که با فرم معمولی دارو عوارض تهوع و استفراغ شدید داشتند، با فرم روکش‌دار دارو بدون هیچ عارضه گوارشی توانستند درمان را ادامه دهند.
جدول 1: فراوانی بیماران تالاسمی ماژور و اینترمدیا بر حسب جنس در بیماران مورد مطالعه در درمانگاه تالاسمی ظفر
موفقیت در مصرف قرص L1 باعث شد که بیماران بتوانند درمان آهن‌زدایی خود را بهتر انجام داده و متوسط میزان فریتین در پایان این شش ماه، کاهش قابل توجهی نسبت به شروع درمان داشته باشد(جدول 2)(به صورت فریتین فاز 1 با متوسط = 88/2508 و فریتین فاز 2 با متوسط = 43/1879). این اختلاف از نظر آماری معنادار نشد که به نظر می‌رسد با زمان کوتاه مطالعه ارتباط دارد. مسلماً بررسی از نظر کاهش بار آهن و اثرات آهن‌زدایی نیاز به زمان بیشتری دارد. کاهش آنزیم‌های کبدی نیز در پایان 6 ماه مشاهده شدند( جدول 2). هر چند در این مورد هم این اختلاف از نظر آماری معنادار نشد.
چون به طور معمول بررسی وضعیت رسوب آهن در قلب و کبد که توسط T*MRI گزارش می‌شود؛ سالانه انجام می‌گردد، لذا فقط یک سری نتایج بررسی در این مطالعه وجود دارد (جدول 3).
جدول 3: وضعیت رسوب آهن در قلب و کبد در بیماران مورد مطالعه که توسط T*MRI گزارش می‌شود.
بحث
مطالعه حاضر بیانگر بهبود عوارض گوارشی در 96% از بیماران تحت درمان با فرم گوارشی داروی دفریپرون بود. در بیماری تالاسمی، درمان‌های آهن‌زدایی و پذیرش از سوی بیمار برای دریافت مناسب دارو، اهمیت فراوان دارد. داروی دفریپرون یا L1 ، بیش از بیست سال است که در درمان آهن‌زدایی کاربرد دارد و با وجودی که درمان بسیار مناسبی برای آهن‌زدایی محسوب می‌شود، اما به علت عوارض گوارشی برای بیماران محدودیت مصرف دارد. آمار عوارض دارو در مقالات کمی متفاوت است مثلاً در مقاله‌ای در سنگاپور که 70 بیمار روی درمان با L1 به صورت ترکیبی با دسفروکسامین بودند؛ 9% عارضه گوارشی و تهوع داشتند(14). ولی در یک مطالعه مروری در سال 2012 بر روی عوارض این دارو، شایع‌ترین عارضه‌ای که بیمار با مصرف دارو داشت، عوارض گوارشی و تهوع(تا حدود 30%) و سپس دردهای مفصلی(آرتروپاتی) که تا 45% در مطالعه‌های متفاوت مشاهده شده است، بودند. البته در این مطالعه نشان داده شد که در شاخص‌های آزمایشگاهی نیز تغییراتی وجود دارد. در این مطالعه مروری چندین مقاله در مورد عوارض دارو بررسی شده بود که شایع‌ترین عارضه آزمایشگاهی، افزایش موقت آنزیم‌های کبدی(تا 60% در مطالعه‌های مختلف) و سپس ترومبوسیتوپنی(تا 45% در مطالعه‌های مختلف) گزارش شده بود. البته نوتروپنی(تا 9%) و آگرانولوسیتوز (5/0%) نیز دیده شده است(15).
مقاله مروری دیگری نیز که به بررسی درمان‌های مختلف آهن‌زدایی پرداخته، آمار عوارض گوارش را در حدود 33% گزارش کرده است(2).
به هر حال به اثر بخشی دارو علی‌رغم عوارض آن و به خصوص اثرات آهن‌زدایی مؤثر در کاهش بار آهن در درمان ترکیبی با دسفروکسامین و نیز اثرات خود داروی L1 در کاهش بار آهن رسوب شده در قلب در مطالعه‌های مختلف تأکید شده است(19-16).
مطالعه‌هایی نیز در ایران برروی درمان دفریپرون به صورت ترکیب با دسفروکسامین انجام شده که در همگی برتری درمان ترکیبی برای کاهش بار آهن نسبت به درمان دفروکسامین به تنهایی گزارش شده است(22-20). اما به هر حال عوارضی نظیر تهوع و عدم تحمل دارو دیده می‌شود. در مطالعه‌ای در ساری 20% بیماران تهوع شدید داشتند(20). در زاهدان این عوارض 25% و در اراک 9% گزارش شده است(22).
در خارج از ایران این دارو به شکل قرص است و فقط یک فرم شربت دارو تهیه شده که برای مصرف کودکان با بار آهن بالا تجویز می‌شود. در مطالعه‌ای در یونان برای 9 کودک 2 تا 10 سال برای زمان متوسط 21 ماه، درمان با شربت گذاشته شده بود که از لحاظ عوارض گوارشی یک کودک عوارض موقت گوارشی و اسهال، یک کودک نوتروپنی کوتاه مدت و یک کودک هم آرترالژی گذرا داشته و همگی توانسته بودند درمان را ادامه دهند، کاهش معناداری نیز در میزان بار آهن داشتند و حتی بی خطر بودن دارو را در سنین کودکی نشان داده بودند(13). اما در بررسی تحقیقات انجام شده، مطالعه مشابه تحقیق حاضر که دو شکل قرص دارو بررسی شده باشد پیدا نشد.
در تحقیق حاضر که عوارض گوارشی دارو در فرم جدید دارویی بر روی 98 بیمار از بیماران تالاسمی درمانگاه ظفر تهران بررسی شد؛ از نظر ارزیابی عوارض گوارشی که مهم‌ترین دلیل عدم پذیرش بیماران تالاسمی ماژور به این دارو می‌باشد، نتایج به دست آمده در این تحقیق 6 ماهه بیانگر این موضوع بود که بهبود چشمگیری در پذیرش و بر طرف کردن عوارض گوارشی قرص دفریپرون با روکش انتریک در مقایسه با داروی دفریپرون با روکش فیلم کوتد قبلی که هر دو ساخت یک شرکت داروسازی بوده‌اند، حاصل شده است. یکی از معیارهای انتخاب جامعه مورد تحقیق؛ داشتن عارضه گوارشی با داروی دفریپرون با روکش غیر آنتریک قبلی (فیلم کوتد) بوده است و کلیه بیماران انتخاب شده در پرونده درمانی خود با داروی دفریپرون قبلی مشکلات شدید گوارشی داشتند. در طی دوره مطالعه از بین 98 بیمار، 94 بیمار(9/95%) یعنی تقریبآ 96% عوارض گوارشی نداشته و تنها 4 بیمار قادر به ادامه درمان با دارو نبودند. از بین این 4 بیمار، 3 نفر به دلیل بروز علائم گوارشی درمان با این دارو را کنار گذاشتند که شامل 1/3% کل بیماران مورد بررسی می‌شود. لذا با مصرف داروی دفریپرون جدید با روکش انتریک کوتد(پوشش روده‌ای)، علی‌رغم حفظ اثر بخشی دارو مثل داروی قبلی، از نظر بهبود عوارض گوارشی با داروی انتریک کوت شده جدید، 96% بهبود پذیرش دارو را از طرف بیمار خواهیم داشت. از طرفی با آمدن درمان‌های جدید آهن‌زدای خوراکی (دفرازیروکس)، مطالعه‌های جدید در مورد مصرف هم زمان دو داروی خوراکی دفریپرون و دفرازیروکس نیز در بیماران با بار آهن بالا گزارش شده که خود راهی برای رسیدن به درمان بهتر را در پیش پای بیماران می‌گذارد(23).
نتیجه‌گیری
با در نظر گرفتن این موضوع که عوارض گوارشی داروی دفریپرون، مشکل‌سازترین عارضه جانبی این دارو می‌باشد و هم چنین با در نظر گرفتن بهبودهای حاصل شده در این تحقیق در زمینه کاهش عوارض گوارشی، می‌توان نتیجه‌گیری کرد که داروی دفریپرون با روکش انتریک کوتد می‌تواند جایگزین بسیار مناسب‌تری نسبت به داروی قبلی باشد. با کاهش عوارض گوارشی، پذیرش بیمار برای مصرف دارو بیشتر شده و این باعث بهبود مصرف درمان آهن‌زدایی و اثر بخشی دارو در کاهش بار آهن بیماران می‌شود.
تشکر و قدردانی
بدین‌وسیله نویسندگان مقاله از بیماران جهت همکاری صمیمانه تشکر وقدردانی می‌نمایند. قابل ذکر است که نویسندگان جهت انجام این مطالعه از هیچ شرکت دارویی وجه مالی دریافت نکردهاند.
متن کامل: (۲۵۸۳۴ مشاهده)
عوارض گوارشی داروی دفریپرون با پوشش روده‌ای(انتریک کوتد)
در بیماران تالاسمی ماژور
آزیتا آذرکیوان1، مژگان شایگان2، معصومه السادات اسلامی3، شراره قاضیزاده3
آوا اشیدری4، علیرضا نارنجیان3
چکیده
سابقه و هدف
افزایش بار آهن، عارضه مهم تزریق خون مزمن است که نیاز به درمان آهن‌زدایی دارد. یکی از این درمان‌ها دفریپرون (L1) است که اغلب به صورت درمان ترکیبی با دسفروکسامین استفاده می‌شود. اما مهم‌ترین عارضه این دارو، مشکلات گوارشی است و گاهی به قدری شدید است که بیمار قادر به تحمل دارو نمی‌باشد. در این تحقیق، عوارض گوارشی فرم روکش‌دار دارو بررسی شد.
مواد و روش‌ها
در یک مطالعه آینده‌نگر، داروی روکش‌دار برای 100 بیمار تالاسمی شروع و عوارض گوارشی آن‌ها برای 6 ماه بررسی شد. همگی بیماران به علت بار آهن بالا، اندیکاسیون مصرف درمان ترکیبی L1 با دسفروکسامین را داشتند و همگی با فرم قبلی داروی L1 ، عوارض گوارشی شدید نشان دادند. یافته‌ها توسط آزمون‌های t ، کای‌دو و نرم‌افزار 16 SPSS تحلیل شدند.
یافته‌ها
دو بیمار به علت تغییر مکان از مطالعه حذف شدند. از 98 بیمار؛ 91 ماژور و 7 اینترمدیا، 39 مرد و 59 زن با میانگین سنی 03/6 ± 16/25 سال بودند. 4/68% به علت فریتین بالا و 6/31% به علت مشکلات قلبی اندیکاسیون مصرف دارو داشتند. از 98 بیمار، 3 نفر(1/3 %) به دلیل بروز مجدد حالت تهوع و استفراغ و 1 نفر به دلیل بروز علایم آرترالژی(1%) درمان را ادامه ندادند. 94 بیمار(96%) توانستند بدون عارضه گوارشی و با موفقیت درمان را ادامه دادند.
نتیجه گیری
فرم روکش‌دار داروی L1 نتایج بسیار خوبی درکاهش عوارض گوارشی داشت وباعث شد که96% بیمارانی که با فرم معمولی این دارو عوارض شدید گوارشی داشتند، با فرم روکش‌دار، توانستند درمان را با موفقیت ادامه دهند.
کلمات کلیدی: تالاسمی, دفریپرون (L1), قرص‌هایی با پوشش روده‌ای
تاریخ دریافت : 19/3/94
تاریخ پذیرش : 5 /3 /95
1- مؤلف مسؤول: فوق تخصص هماتولـوژی و انکولـوژی کودکـان ـ دانشیار مرکـز تحقیقـات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و درمانگاه تالاسمی ـ تهران ـ ایران ـ صندوق پستی: 1157-14665
2- PhD ایمونولوژی ـ دانشیار مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران
3- پزشک عمومی ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و درمانگاه تالاسمی ـ تهران ـ ایران
4- مهندس شیمی ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و درمانگاه تالاسمی ـ تهران ـ ایران
در بیماران تالاسمی ماژور
آزیتا آذرکیوان1، مژگان شایگان2، معصومه السادات اسلامی3، شراره قاضیزاده3
آوا اشیدری4، علیرضا نارنجیان3
چکیده
سابقه و هدف
افزایش بار آهن، عارضه مهم تزریق خون مزمن است که نیاز به درمان آهن‌زدایی دارد. یکی از این درمان‌ها دفریپرون (L1) است که اغلب به صورت درمان ترکیبی با دسفروکسامین استفاده می‌شود. اما مهم‌ترین عارضه این دارو، مشکلات گوارشی است و گاهی به قدری شدید است که بیمار قادر به تحمل دارو نمی‌باشد. در این تحقیق، عوارض گوارشی فرم روکش‌دار دارو بررسی شد.
مواد و روش‌ها
در یک مطالعه آینده‌نگر، داروی روکش‌دار برای 100 بیمار تالاسمی شروع و عوارض گوارشی آن‌ها برای 6 ماه بررسی شد. همگی بیماران به علت بار آهن بالا، اندیکاسیون مصرف درمان ترکیبی L1 با دسفروکسامین را داشتند و همگی با فرم قبلی داروی L1 ، عوارض گوارشی شدید نشان دادند. یافته‌ها توسط آزمون‌های t ، کای‌دو و نرم‌افزار 16 SPSS تحلیل شدند.
یافته‌ها
دو بیمار به علت تغییر مکان از مطالعه حذف شدند. از 98 بیمار؛ 91 ماژور و 7 اینترمدیا، 39 مرد و 59 زن با میانگین سنی 03/6 ± 16/25 سال بودند. 4/68% به علت فریتین بالا و 6/31% به علت مشکلات قلبی اندیکاسیون مصرف دارو داشتند. از 98 بیمار، 3 نفر(1/3 %) به دلیل بروز مجدد حالت تهوع و استفراغ و 1 نفر به دلیل بروز علایم آرترالژی(1%) درمان را ادامه ندادند. 94 بیمار(96%) توانستند بدون عارضه گوارشی و با موفقیت درمان را ادامه دادند.
نتیجه گیری
فرم روکش‌دار داروی L1 نتایج بسیار خوبی درکاهش عوارض گوارشی داشت وباعث شد که96% بیمارانی که با فرم معمولی این دارو عوارض شدید گوارشی داشتند، با فرم روکش‌دار، توانستند درمان را با موفقیت ادامه دهند.
کلمات کلیدی: تالاسمی, دفریپرون (L1), قرص‌هایی با پوشش روده‌ای
تاریخ دریافت : 19/3/94
تاریخ پذیرش : 5 /3 /95
1- مؤلف مسؤول: فوق تخصص هماتولـوژی و انکولـوژی کودکـان ـ دانشیار مرکـز تحقیقـات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و درمانگاه تالاسمی ـ تهران ـ ایران ـ صندوق پستی: 1157-14665
2- PhD ایمونولوژی ـ دانشیار مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران
3- پزشک عمومی ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و درمانگاه تالاسمی ـ تهران ـ ایران
4- مهندس شیمی ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و درمانگاه تالاسمی ـ تهران ـ ایران
مقدمه
تزریق خون مداوم، درمان بسیاری از کم خونی‌های مزمن از جمله بیماری تالاسمی ماژور می‌باشد و یکی از مهم‌ترین عوارض این درمان؛ بار آهن ناشی از تزریق خون است(2، 1). امروزه با ورود انواع درمان‌های آهن‌زدای تزریقی و خوراکی، پیشرفت چشمگیری در کاهش عوارض ناشی از رسوب آهن در بدن این بیماران به وجود آمده است. این داروها شامل فرم تزریقی؛ دفروکسامین (Desferrioxamine) و داروهای خوراکی؛ دفریپرون (Deferiprone) یا (L1 ) و دفرازیروکس(Deferasirox) می‌باشند(6-3). اولین داروی آهن‌زدایی که برای این دسته از بیماران کشف شد، دفروکسامین بود که به صورت تزریقی با استفاده از پمپ‌های زیر جلدی در بیماران استفاده می‌شد، زیرا جذب دسفرال از روده به علت وزن مولکولی بالای آن رخ نمی‌داد. این دارو بیش از 30 سال است که در اختیار بیماران تالاسمی ماژور می‌باشد. مطالعه‌ها نشان داده‌اند که دفروکسامین زیر جلدی در دو سوم بیماران دچار تالاسمی ماژور به خوبی از رسوب آهن در قلب جلوگیری نمی‌کند(4). از طرفی در تزریق مکرر زیر جلدی، به مرور بیمار از تزریق زیر جلدی دارو خسته شده و تحمل مصرف دارو توسط بیمار کاهش می‌یابد و این خود باعث ایجاد سیکل معیوب در افزایش بار آهن در بدن می‌شود(7).
دفریپرون(L1) برای اولین بار 18 سال پیش ساخته شد. این دارو به دلیل وزن مولکولی پایین از طریق دستگاه گوارش قابل جذب می‌باشد و با خاصیت لیپوفیلیک بیشتر، به آهن ذخیره شده در داخل سلول‌های بدن به خصوص قلب و غدد، دسترسی بهتری دارد. مطالعه‌ها نشان داده که دفریپرون در دفع آهن به خصوص در قلب مؤثرتر از دفروکسامین است. امروزه بیشترین کاربرد این درمان به صورت درمان ترکیبی با دفروکسامین در بیماران با بار آهن بالا به خصوص در بیماران با رسوب آهن در قلب است(8). در درمان ترکیبی، تئوری به نام Shuttle Effect وجود دارد و به این مطلب اشاره می‌کند که داروی L1 به دلیل اندازه کوچک مولکولی وارد سلول شده و با آهن درون سلول باند می‌گردد و آن را وارد جریان خون می‌کند، سپس داروی آهن‌زدای دیگر که مولکول بزرگتری دارد و نمی‌تواند وارد سلول شود(دسفرال)، آهن وارد شده در جریان خون را گرفته و آن را دفع می‌کند. ثابت شده که استفاده ترکیبی این دو دارو با هم در کاهش بار کلی آهن بدن(Total body iron) بسیار مؤثر است(10، 9).
در مطالعه‌های متفاوت در مورد داروی دفریپرون از همه بیشتر به عارضه گوارشی این دارو اشاره شده که شامل تهوع، استفراغ و دل درد است(20%-15% موارد ). این عوارض در برخی موارد به هیچ صورتی برطرف نمی‌شود و بیمار قادر به مصرف این دارو نمی‌باشد(11). در خارج از ایران این دارو به فرم شربت برای کودکان ساخته شده است که ظاهراً در بیمارانی که با فرم قرص مشکل تهوع و استفراغ دارند، بهتر جواب می‌دهد(13، 12). ولی فرم دیگری در بازار دارویی خارج از کشور نیست. در این تحقیق فرم جدیدی از این دارو معرفی شده که دارو به صورت انتریک کوتد ساخته شده و این دارو در بیمارانی که داروی دفریپرون اولیه را به علت تهوع شدید نمی‌توانسته‌اند مصرف کنند؛ استفاده و عوارض گوارشی آن مطالعه و مقایسه شده است. این فرم از دارو، تولید داخل کشور می باشد و توسط وزارت بهداشت مورد تایید قرار گرفته و وارد بازار دارویی کشور شده است. این مطالعه در ابتدای ورود دارو به بازار دارویی انجام شد و در کمیته اخلاق مطرح و مصوبه آن در پژوهش‌های زیست پزشکی با شماره IR.TMI.REC.1395.005 ثبت شد.
مواد و روش‌ها
این مطالعه از نوع آینده‌نگر بود. جامعه آماری مورد نظر، بیماران تالاسمی ماژور مراجعه‌کننده به درمانگاه تالاسمی بزرگسالان ظفر بودند. همگی بیماران به علت بار آهن بالا، اندیکاسیون استفاده از درمان ترکیبی L1 با دفروکسامین داشتند. این بیماران همگی با درمان دارویی L1 ، عوارض گوارشی شدید به صورت تهوع و استفراغ شدید پیدا کردند که با قطع دارو و شروع مجدد بهتر نشده و به داروهای ضد تهوع هم جواب نداده بودند. 100 بیمار وارد مطالعه شدند. همگی بیماران جهت تزریق خون و پیگیری درمان به این مرکز مراجعه می‌کردند. هدف از مطالعه بررسی عوارض گوارشی بود و زمان بررسی مدت 6 ماه انتخاب شد. برای این بیماران قرص روکش‌دار L1 شروع شد و عوارض دارویی آن به خصوص عوارض گوارشی که بیماران به خاطر آن دچار عدم تحمل می‌شدند؛ بررسی شدند. سایر بررسی‌های دوره‌ای که برای کنترل داروی L1 انجام شده بود؛ مطابق با روش معمول سایر بیماران انجام شد. به بیماران در مورد تغییر دارو اطلاع‌رسانی شد و رضایت نامه‌ای مبنی بر موافقت با نشر نتایج حاصل از این بررسی دریافت گردید.
یافته‌ها
از 100 بیماری که وارد مطالعه شدند, دو بیمار به علت تغییر مکان، مسافرت به شهرستان و عدم کنترل در پیگیری از مطالعه حذف شدند و مطالعه با 98 بیمار ادامه یافت. میانگین سنی بیماران مورد بررسی 03/6 ± 16/25 سال بود و از این بین، 91 نفر از بیماران تالاسمی ماژور و 7 نفر اینترمدیا، 39 بیمار مرد و 59 بیمار زن بودند(جدول 1). از مجموع بیماران مورد بررسی، تعداد 67 بیمار(4/68%) به علت داشتن فریتین بالا و 31 بیمار دیگر(6/31%) به دلیل فریتین بالا همراه با مشکلات قلبی اندیکاسیون مصرف قرص L1 را داشتند(جدول 2). بیماران از نظر رسوب آهن در قلب و کبد تحت بررسی قرار گرفتند(جدول 3).
بیشترین میزان مصرف قرص 8 عدد در روز بود. تعداد 61 بیمار از کل 98 بیمار مورد بررسی(2/62%)؛ 6 عدد در روز قرص دریافت می‌کردند. از 98 بیمار مورد بررسی 4 بیمار(1/4%) به دلیل بروز عوارض جانبی قادر به ادامه درمان نبودند، از بین 4 بیماری که به درمان با این دارو ادامه ندادند، 3 نفر(1/3%) به دلیل بروز مجدد حالت تهوع و استفراغ و 1 نفر به دلیل بروز علایم آرترالژی(1%) قادر به ادامه درمان با این دارو نبودند. 94 بیمار(9/95%) توانستند بدون عارضه گوارشی و با موفقیت درمان را ادامه دهند و در واقع 96% بیماران که با فرم معمولی دارو عوارض تهوع و استفراغ شدید داشتند، با فرم روکش‌دار دارو بدون هیچ عارضه گوارشی توانستند درمان را ادامه دهند.
جدول 1: فراوانی بیماران تالاسمی ماژور و اینترمدیا بر حسب جنس در بیماران مورد مطالعه در درمانگاه تالاسمی ظفر
| جنسیت | انواع تالاسمی | جمع (درصد) | |
| T1 | TM | ||
| مرد | 4 | 35 | 39 (8/39) |
| زن | 3 | 56 | 59 (2/60) |
| جمع (درصد) |
7 (1/7) | 91 (2/92) | 98 (100) |
جدول 2: اطلاعات دموگرافی بیماران(سن، قد، وزن و پارامترهای آزمایشگاهی) در بیماران مورد مطالعه در درمانگاه تالاسمی ظفر
| حداقل | حداکثر | متوسط | انحراف معیار | |
| Age | 13 | 41 | 16/25 | 035/6 |
| Hight | 120 | 180 | 88/159 | 427/10 |
| Weight | 28 | 88 | 41/55 | 733/10 |
| FBS1(Nl<100mg/dl) | 75 | 440 | 01/123 | 057/66 |
| SGOT1(Nl<40 IU/dl) | 13 | 145 | 59/38 | 153/27 |
| SGPT1(Nl<40 IU/dl) | 7 | 223 | 04/45 | 998/40 |
| Ferritin1(ng/dl) | 122 | 7732 | 88/2508 | 719/1876 |
| MRI (Nl >20 Ms)قلب | 38/5 | 15/52 | 6999/18 | 92863/10 |
| MRI (Nl >6.3 Ms) کبد | 14/1 | 29/36 | 0073/6 | 79138/7 |
| MRI (Nl <2 Mg) کبد | 31/0 | 48/12 | 0185/5 | 13562/3 |
| SGOT2(Nl<40 IU/dl) | 11 | 93 | 00/30 | 234/17 |
| SGPT2(Nl<40 IU/dl) | 7 | 156 | 00/42 | 654/28 |
| Ferritin2(ng/dl) | 111 | 6543 | 43/1879 | 749/1584 |
موفقیت در مصرف قرص L1 باعث شد که بیماران بتوانند درمان آهن‌زدایی خود را بهتر انجام داده و متوسط میزان فریتین در پایان این شش ماه، کاهش قابل توجهی نسبت به شروع درمان داشته باشد(جدول 2)(به صورت فریتین فاز 1 با متوسط = 88/2508 و فریتین فاز 2 با متوسط = 43/1879). این اختلاف از نظر آماری معنادار نشد که به نظر می‌رسد با زمان کوتاه مطالعه ارتباط دارد. مسلماً بررسی از نظر کاهش بار آهن و اثرات آهن‌زدایی نیاز به زمان بیشتری دارد. کاهش آنزیم‌های کبدی نیز در پایان 6 ماه مشاهده شدند( جدول 2). هر چند در این مورد هم این اختلاف از نظر آماری معنادار نشد.
چون به طور معمول بررسی وضعیت رسوب آهن در قلب و کبد که توسط T*MRI گزارش می‌شود؛ سالانه انجام می‌گردد، لذا فقط یک سری نتایج بررسی در این مطالعه وجود دارد (جدول 3).
جدول 3: وضعیت رسوب آهن در قلب و کبد در بیماران مورد مطالعه که توسط T*MRI گزارش می‌شود.
| رسوب آهن | MRI قلب(درصد) | MRI کبد(درصد) |
| طبیعی | 30 (7/35) | 22 (2/26) |
| خفیف | 18 (4/21) | 15 (9/17) |
| متوسط | 13 (5/15) | 41 (8/48) |
| شدید | 23 (4/27) | 6 (1/7) |
| جمع | 84 (100) | 84 (100) |
بحث
مطالعه حاضر بیانگر بهبود عوارض گوارشی در 96% از بیماران تحت درمان با فرم گوارشی داروی دفریپرون بود. در بیماری تالاسمی، درمان‌های آهن‌زدایی و پذیرش از سوی بیمار برای دریافت مناسب دارو، اهمیت فراوان دارد. داروی دفریپرون یا L1 ، بیش از بیست سال است که در درمان آهن‌زدایی کاربرد دارد و با وجودی که درمان بسیار مناسبی برای آهن‌زدایی محسوب می‌شود، اما به علت عوارض گوارشی برای بیماران محدودیت مصرف دارد. آمار عوارض دارو در مقالات کمی متفاوت است مثلاً در مقاله‌ای در سنگاپور که 70 بیمار روی درمان با L1 به صورت ترکیبی با دسفروکسامین بودند؛ 9% عارضه گوارشی و تهوع داشتند(14). ولی در یک مطالعه مروری در سال 2012 بر روی عوارض این دارو، شایع‌ترین عارضه‌ای که بیمار با مصرف دارو داشت، عوارض گوارشی و تهوع(تا حدود 30%) و سپس دردهای مفصلی(آرتروپاتی) که تا 45% در مطالعه‌های متفاوت مشاهده شده است، بودند. البته در این مطالعه نشان داده شد که در شاخص‌های آزمایشگاهی نیز تغییراتی وجود دارد. در این مطالعه مروری چندین مقاله در مورد عوارض دارو بررسی شده بود که شایع‌ترین عارضه آزمایشگاهی، افزایش موقت آنزیم‌های کبدی(تا 60% در مطالعه‌های مختلف) و سپس ترومبوسیتوپنی(تا 45% در مطالعه‌های مختلف) گزارش شده بود. البته نوتروپنی(تا 9%) و آگرانولوسیتوز (5/0%) نیز دیده شده است(15).
مقاله مروری دیگری نیز که به بررسی درمان‌های مختلف آهن‌زدایی پرداخته، آمار عوارض گوارش را در حدود 33% گزارش کرده است(2).
به هر حال به اثر بخشی دارو علی‌رغم عوارض آن و به خصوص اثرات آهن‌زدایی مؤثر در کاهش بار آهن در درمان ترکیبی با دسفروکسامین و نیز اثرات خود داروی L1 در کاهش بار آهن رسوب شده در قلب در مطالعه‌های مختلف تأکید شده است(19-16).
مطالعه‌هایی نیز در ایران برروی درمان دفریپرون به صورت ترکیب با دسفروکسامین انجام شده که در همگی برتری درمان ترکیبی برای کاهش بار آهن نسبت به درمان دفروکسامین به تنهایی گزارش شده است(22-20). اما به هر حال عوارضی نظیر تهوع و عدم تحمل دارو دیده می‌شود. در مطالعه‌ای در ساری 20% بیماران تهوع شدید داشتند(20). در زاهدان این عوارض 25% و در اراک 9% گزارش شده است(22).
در خارج از ایران این دارو به شکل قرص است و فقط یک فرم شربت دارو تهیه شده که برای مصرف کودکان با بار آهن بالا تجویز می‌شود. در مطالعه‌ای در یونان برای 9 کودک 2 تا 10 سال برای زمان متوسط 21 ماه، درمان با شربت گذاشته شده بود که از لحاظ عوارض گوارشی یک کودک عوارض موقت گوارشی و اسهال، یک کودک نوتروپنی کوتاه مدت و یک کودک هم آرترالژی گذرا داشته و همگی توانسته بودند درمان را ادامه دهند، کاهش معناداری نیز در میزان بار آهن داشتند و حتی بی خطر بودن دارو را در سنین کودکی نشان داده بودند(13). اما در بررسی تحقیقات انجام شده، مطالعه مشابه تحقیق حاضر که دو شکل قرص دارو بررسی شده باشد پیدا نشد.
در تحقیق حاضر که عوارض گوارشی دارو در فرم جدید دارویی بر روی 98 بیمار از بیماران تالاسمی درمانگاه ظفر تهران بررسی شد؛ از نظر ارزیابی عوارض گوارشی که مهم‌ترین دلیل عدم پذیرش بیماران تالاسمی ماژور به این دارو می‌باشد، نتایج به دست آمده در این تحقیق 6 ماهه بیانگر این موضوع بود که بهبود چشمگیری در پذیرش و بر طرف کردن عوارض گوارشی قرص دفریپرون با روکش انتریک در مقایسه با داروی دفریپرون با روکش فیلم کوتد قبلی که هر دو ساخت یک شرکت داروسازی بوده‌اند، حاصل شده است. یکی از معیارهای انتخاب جامعه مورد تحقیق؛ داشتن عارضه گوارشی با داروی دفریپرون با روکش غیر آنتریک قبلی (فیلم کوتد) بوده است و کلیه بیماران انتخاب شده در پرونده درمانی خود با داروی دفریپرون قبلی مشکلات شدید گوارشی داشتند. در طی دوره مطالعه از بین 98 بیمار، 94 بیمار(9/95%) یعنی تقریبآ 96% عوارض گوارشی نداشته و تنها 4 بیمار قادر به ادامه درمان با دارو نبودند. از بین این 4 بیمار، 3 نفر به دلیل بروز علائم گوارشی درمان با این دارو را کنار گذاشتند که شامل 1/3% کل بیماران مورد بررسی می‌شود. لذا با مصرف داروی دفریپرون جدید با روکش انتریک کوتد(پوشش روده‌ای)، علی‌رغم حفظ اثر بخشی دارو مثل داروی قبلی، از نظر بهبود عوارض گوارشی با داروی انتریک کوت شده جدید، 96% بهبود پذیرش دارو را از طرف بیمار خواهیم داشت. از طرفی با آمدن درمان‌های جدید آهن‌زدای خوراکی (دفرازیروکس)، مطالعه‌های جدید در مورد مصرف هم زمان دو داروی خوراکی دفریپرون و دفرازیروکس نیز در بیماران با بار آهن بالا گزارش شده که خود راهی برای رسیدن به درمان بهتر را در پیش پای بیماران می‌گذارد(23).
نتیجه‌گیری
با در نظر گرفتن این موضوع که عوارض گوارشی داروی دفریپرون، مشکل‌سازترین عارضه جانبی این دارو می‌باشد و هم چنین با در نظر گرفتن بهبودهای حاصل شده در این تحقیق در زمینه کاهش عوارض گوارشی، می‌توان نتیجه‌گیری کرد که داروی دفریپرون با روکش انتریک کوتد می‌تواند جایگزین بسیار مناسب‌تری نسبت به داروی قبلی باشد. با کاهش عوارض گوارشی، پذیرش بیمار برای مصرف دارو بیشتر شده و این باعث بهبود مصرف درمان آهن‌زدایی و اثر بخشی دارو در کاهش بار آهن بیماران می‌شود.
تشکر و قدردانی
بدین‌وسیله نویسندگان مقاله از بیماران جهت همکاری صمیمانه تشکر وقدردانی می‌نمایند. قابل ذکر است که نویسندگان جهت انجام این مطالعه از هیچ شرکت دارویی وجه مالی دریافت نکردهاند.
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
