جلد 20، شماره 4 - ( زمستان 1402 )
جلد 20 شماره 4 صفحات 345-335 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Pezeshki S, Ghasemzadeh M, Hosseini E. Cord blood stem cells: an overview of biology and current applications. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2023; 20 (4) :335-345
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1509-fa.html
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1509-fa.html
پزشکی سید محمد صادق، قاسم زاده مهران، حسینی احترام السادات. سلولهای بنیادی خون بند ناف: مروری اجمالی بر بیولوژی و کاربردهای فعلی. فصلنامه پژوهشی خون. 1402; 20 (4) :335-345
استاد مرکز تحقیقات انتقال خون ـ موسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون
متن کامل [PDF 470 kb]
(558 دریافت)
| چکیده (HTML) (1215 مشاهده)
مقدمه
سلولهای بنیادی، سلول‌هایی با توانایی شکل‌پذیری (plasticity) بالا هستند که تکثیر و تمایزشان، تأمین و حفظ سلولهای مختلف در بافت‌های انسانی تا پایان عمر را تضمین میکنند (1). این سلولها در انسان از سه منبع عمده خون بند ناف، مغز استخوان و خون محیطی قابل استحصال هستند. بند ناف (umbilical cord) در هفته پنجم آبستنی (gestation) شروع به رشد میکند و در ابتدای دوره رویانی، کیسه زرده (yolk sak) نشأت گرفته و در ادامه، با استفاده از دو شریان (artery) و یک ورید (vein) زمینه‌ساز جریان خون میان مادر و جنین میشود و توسط پوششی متشکل از پروتئوگلیکان‌های سولفاته که ماده‌ای ژلاتینی به نام ژله وارتون را ایجاد میکنند، محافظت میشود (3، 2). خون بند ناف نسبت به دو منبع عمده دیگر دارای مزایایی است، از جمله این که یک واحد آن در مقایسه با یک واحد به دست آمده از منبع مغز استخوان در حجم، دارای تعداد سلول بنیادی بیشتری است و هم چنین در موارد پیوند سلول بنیادی با عدم تشابه کامل آنتی‌ژن‌های HLA ، احتمال بروز بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD ؛ Graft versus host disease) کمتری دارد (4). هم چنین تهیه این منبع نسبت به مغز استخوان آسان‌تر بوده و امکان ذخیرهسازی آزمایشگاهی نیز دارد (5). مزیت مهم دیگر استفاده از خون بند ناف در پیوند سلول بنیادی، احتمال بسیار پایین انتقال عوامل عفونی (از جمله ویروس اپشتین بار) است که به ویژه در مدیریت بیمار پس از دریافت پیوند بسیار حائز اهمیت است (6). مقاله حاضر، ضمن بررسی بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف به بحث پیرامون کاربردهای فعلی و چشم‌اندازهای آینده پرداخته است.
تاریخچه
تقریباً سه دهه پیش، برای نخستین بار محققان با شناسایی سلولهای بنیادی خونساز (HSCs; hematopoietic stem cells) و پروژنیتورها (HPCs; hematopoietic progenitor cells) در خون بند ناف (UCB; umbilical cord blood)، این تئوری را مطرح کردند که میتوان از خون بند ناف برای پیوند سلول بنیادی بهره برد (7). گر چه در آن زمان و در ابتدای کار بسیاری به این تئوری بدبین بودند و گمان میکردند که به دلایل مختلف از جمله احتمال آلودگی با خون مادر، ورود لنفوسیتهای مادری و مقدار اندک سلولهای بنیادی در خون بند ناف، این روش کاربردی نخواهد داشت. با این حال، در سال 1988برای نخستین بار برای درمان کودکی 5 ساله که به آنمی فانکونی مبتلا بود، از این منبع نوظهور استفاده شد و در کمال خوشبختی دریافت‌کننده این پیوند تا به امروز زنده است و از درمان بیماری خود لذت می‌برد (8). از جمله دلایلی که باعث گرایش بیشتر به استفاده از این منبع شده است، آن است که سریعاً میتوان این منبع سلولهای بنیادی و پروژنیتور را برای گیرنده آماده کرد چرا که به منظور حفظ سلولها و جلوگیری از از دست رفتن آنها، به هیچ‌گونه شست و شو و حذف سلولی پیش از منجمد کردن (freezing) و یا پس از گرم کردن و یخ‌زدایی (thawing) نیاز ندارد. علاوه بر آن، به راحتی میتوان این منبع را در بدو تولد و بدون کوچکترین مشکل یا سختی برای مادر و نوزاد، تهیه کرد (9). نظر به رویکرد غالب به افزایش استفاده بالینی از این منبع، مقاله مروری حاضر ضمن بررسی بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف، به بحث پیرامون کاربردهای فعلی و چشم‌اندازهای آینده پرداخته است.
تا پیش از آن که برای نخستین بار در دهه 70 میلادی مشخص شود UCB منبعی غنی از سلول پروژنیتور خونساز و سلول بنیادی خونساز است، این فرآورده را نوعی زباله زیستی (biological waste) تلقی میکردند. در ناتزون در سال 1974 وجود HPC بالغ در UCB را نشان داد و یک دهه بعد وجود HPC اولیه نیز در UCB اثبات شد (12-10). مطالعه‌های متعددی به پتانسیل این منبع نو ظهور در ابعاد بالینی اشاره کردند تا در نهایت در سالهای پایانی دهه 80 میلادی، نخستین بار از این منبع به جای مغز استخوان برای پیوند سلول بنیادی استفاده شد (14، 13، 7). در حالی که تا سال 1992 عمدتاً از این منبع به صورت HLA- identical استفاده میشد، در سال 1996 برای نخستین بار پیوند خون بند ناف غیر خویشاوند در کودکان و بزرگسالان نیز به انجام رسید (16، 15). با افزایش رویکرد و نگاه مثبت به این منبع نوین، در سال 1993 برای نخستین بار بانک سلول بند ناف در نیویورک ایالات متحده راه‌اندازی شد و در کمتر از 5 سال در سایر نقاط جهان بانک‌های مشابهی تأسیس و راه‌اندازی گردید (17). بنا بر آمار انجمن جهانی اهداکنندگان مغز استخوان (world marrow donor association) تا سال 2019 تقریباً 778 هزار واحد خون بند ناف در سراسر دنیا برای هر بیمار نیازمندی، در دسترس بوده است (9). این عدد رو به گسترش است به طوری که با مراجعه به درگاه اینترنتی رسمی این انجمن، مشاهده میشود در حال حاضر این عدد به بیش از 804 هزار عدد تا سپتامبر2023 رسیده است.
مواد و روش‌ها
برای انجام این مطالعه مروری، واژههای کلیدی "Cell bank, umbilical cord blood, wharton’s jelly, stem cell, mesenchymal stem cell " در پایگاههای اطلاعاتی PubMed و Google scholar در بازه زمانی 1990 تا 2022 جستجو شده است.
یافته‌ها
بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف:
گر چه تعداد کل سلولهای هستهدار (TNC; total nucleated cell) و سلولهای CD34+ در یک واحد نمونه خون بند ناف از نمونه خون محیطی (PB; peripheral blood) و یا مغز استخوان (BM; bone marrow) کمتر است و این مسأله خود زمینه ریکاوری هماتولوژیک طولانی مدتتر و احتمال شکست پیوند (graft failure) بیشتر را نسبت به دو منبع دیگر ایجاد میکند، اما برخی ویژگیهای بیولوژیک منحصر به فرد در خون بند ناف، این نقصها را تحت شعاع قرار داده است (18). مطالعه‌ها نشان داده است که مقادیر سلولهای تشکیل‌دهنده کلنی چند توانه (multipotent colony-forming cells) و HPCsاولیه در نمونه UCB از نمونههای BM و PB بیشتر است. هم‌چنین پروژنیتورهای CD34 مثبت UCB دارای ظرفیت تکثیری (proliferation capacity) و پتانسیل تقسیم سلولی چند گانه (multiple cell division potential) بالاتری هستند (20-18). در توجیه توانمندی قابل ملاحظه این سلولها در حجمی کمتر از نمونه PB و BM میتوان به خصوصیات این سلولها از جمله وجود تلومرهای بلندتر، ظرفیت خود نوسازی (self-renewal) بالاتر، بیان بالاتر NF-Kβ (فاکتور رونویسی مؤثر در پاسخهای التهابی، رشد سلولی و آپوپتوز) و ترشح اینترلوکین 3 (محرک تولید گرانولوسیت و ماکروفاژ) توسط این سلولها اشاره کرد (21، 8). این ویژگیها در کنار این مطلب که سلولهای پروژنیتور موجود در UCB سریعتر از فاز G0/G1 خارج میشوند، پتانسیل تکثیر و گسترش (expansion) بالاتر این سلولها را توجیه میکند (14). یک ویژگی قابل توجه دیگر در UCB، وجود تعداد زیادی سلول (Breg regulatory B) با توانایی ترشح IL-10 و توانایی تعدیل ایمنی (immunoregulation) بالا است که میتوانند با مهار سلولهای CD4T ، مانع بروز بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) شوند (9). علاوه بر این، تزریق سلولهای (regulatory T) Tregخون بند ناف به دریافت‌کننده پیوند نیز ممکن است در جلوگیری از بروز GVHD مؤثر باشد (23، 22)، چرا که سلولهای CD4+25+T موجود در UCB به جای تمایز به T معمول، به Treg سرکوبگر (CD4+/CD25+/FoxP3+ suppressor Treg) متمایز میشوند که این مسأله خود میتواند از دلایل نرخ پایین بروز GVHD حاد پس از پیوند سلول بنیادی خون بند ناف در مقایسه با مغز استخوان نیز باشد (24). امروزه استفاده از سلولهای Treg اتولوگ مشتق از UCB برای درمان بیماریهای خود ایمنی مانند دیابت تیپ یک، مورد توجه پژوهشگران قرار گرفته است (25).
در ادامه، تفاوتهای ایمونولوژیک میان سلولهای ایمنی UCB با دیگر منبع اصلی پیوند سلول بنیادی یعنی PB با جزییات بیشتری مرور شده است. شمارش مطلق لنفوسیتها در UCB بالاتر از PB است. در هر دو منبع، سلول لنفوسیتی غالب، T است (CD4 بیشتر از CD8) اما در UCB بیشتر آنها بکر (Naive) اند در حالی که در PB بیشترشان از نوع خاطره ( memory) اند. تعداد نسبی سلولهای کشنده طبیعی (NK; natural killer) نیز در UCB بیشتر است (تقریباً دو برابر)، امری که میتواند توجیه مناسبی به عنوان انتخاب این منبع در تهیه سلولهای عملکردی NK با بازدهی بالاتری نسبت به سایر منابع هم‌چون پرده آمنیوتیک و خون محیطی محسوب گردد (29-26). هم چنین بررسی CD3 compartment نشان میدهد سلولهای T موجود در UCB در قیاس با PB، دارای فعالیت ضد توموری آلوژنیک (allogeneic antitumor activity) قابل توجه و توانایی تمایز (differentiation) سریع به سلول T افکتور و خاطره هستند (30). از دیگر مزیتهای منبع UCB آن است که آنتیژن لنفوئیدی جلدی در سطح لنفوسیت T خون بند ناف بیان نمیشود که احتمالاً با کاهش بروز GVHD مرتبط میباشد. به علاوه، در UCB شاهد حضور جمعیت قابل توجهی از Treg هستیم گر چه این سلولها تجربه برخورد با آنتیژن را نداشته‌اند اما در قیاس با PB، زمانی که این جمعیت را با IL-2 یا آنتیبادی مونوکلونال تحریک کنیم، شاهد ظرفیت بالاتر آنها در سرکوب سلول T آلوژن خواهیم بود (32، 31). شایان ذکر است که استفاده از ex vivo expansion سلولهای Treg مشتق از تیموس (nTreg) و تحریک Treg های القا شده از naïve T (iTreg) برای جلوگیری از GVHD حاد، موضوعی است که اخیراً مورد توجه بیشتری قرار گرفته است (26، 23، 22). سلولهای NK نیز که عامل اصلی پیوند در مقابل لوسمی (GVL ; graft versus leukemia) در پیوند خون بند ناف هستند، نسبت به PB مارکرهای بلوغ (KIR، CD16 و CD57) را کمتر بروز میدهند و به نظر جمعیتی نابالغ میباشند (26). با این حال تفاوت دیگرشان یعنی افزایش بیان CXCR4 و کاهش بیان CXCR1 باعث میشود که توانایی بیشتری برای لانه‌گزینی در مغز استخوان و گرایش کمتر به پاسخ به تحریک التهابی داشته باشند که سبب GVL مؤثر در UCBT نیز میشود (33).
کاربردهای فعلی و چشم‌اندازهای آینده:
امروزه UCB کاربردهای متنوع و چشمگیری پیدا کرده است و دیگر از آن تنها برای پیوند سلول بنیادی استفاده نمیشود. کارکرد آنها فراتر رفته و زمینههای دیگر هم‌چون پزشکی بازساختی (regenerative medicine)، پزشکی شخصی (personalized medicine)، درمان ضد سرطان، درمان اختلالات غیر هماتولوژیک و سلول درمانی در ارتباط با بیماریهای مختلف (مانند سوریازیس، بیماریهای متابولیک، قلبی و ...) را در بر میگیرد. در این رابطه استفاده از سلولهای ایمنی مشتق شده از منبع UCB توانسته پتانسیل بالقوه مناسبی را در جهت درمان‌ها و حتی عفونت‌های نوظهور هم چوون کووید-19 فراهم آورد (34).
در دهه گذشته علاوه بر سلولهای بنیادی UCB، استخراج و بانک سلولهای بنیادی مزانشیمی مستخرج از ژله وارتون (WJ-MSC) توسط مراکز ذخیرهسازی و نگهداری خصوصی رونق گرفته است. ژله وارتون دارای ساختاری موکوپلی ساکاریدی است و از هیالورونیک اسید، کندروتین سولفات، فیبروبلاست و ماکروفاژ تشکیل شده است. در مقایسه با کاربرد سلولهای بنیادی مزانشیمی مستخرج از مغز استخوان (BM-MSC )، استفاده از سلولهای WJ-MSC جدیدتر و فراگیری‌اش در بالین، کمتر است، با این وجود مطالعه‌هایی در دست است که نشان میدهند احتمالاً پتانسیل این منبع جدید چندان تفاوتی با BM-MSC نداشته و امیدوار کننده است به طوری که در مطالعهای با استفاده از مدل موشی نشان داده شده است که کاربرد WJ-MSC تفاوت چندانی با BM-MSC ندارد (35). وجود یافتههای امیدوارکننده نتایج این منبع جدید در مقایسه با BM-MSC از این جهت حائز اهمیت است که با وجود فراگیری استفاده بالینی از BM-MSC ، اما این رویکرد برای بیمار ناخوشایند و دردناک است و به صورت بالقوه با خطراتی چون عفونت و حتی مرگ و میر (morbidity) برای بیمار همراه میشود. هم‌چنین احتمال تغییرات in vitro ، تکثیر و تمایز سلولهای BM-MSC و عدم پاسخ سلولی مد نظر در گیرنده هم چنان پابرجاست (37، 36). این در حالی است که در قیاس با مغز استخوان و بافت چربی، سلولهای بنیادی مزانشیمی ژله وارتون ظرفیت تکثیری بالاتری نشان داده ، جوان‌تر بوده و از اثرات محیطی (سبک زندگی، بیماری و ...) نامطلوب کمتر اثر پذیرفته‌اند و به همین دلیل امکان جمع‌آوری گروه سلولی یکنواختتر را فراهم میکنند که احتمالاً اثر درمانی مطلوبتری نیز خواهند داشت (38). به دلیل بیان فاکتورهایی از جمله HLA-G6 ، IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase) و PGE2 (prostaglandin E2)، سلولهای بنیادی مزانشیمی ژله وارتون بیشتر از سلولهای بنیادی مزانشیمی مغز استخوان در سرکوب سیستم ایمنی درگیر هستند (39). سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون و مغز استخوان هر دو توانایی سرکوب و مهار تکثیر سلول T را دارند اما مقدار IL-17A که نقش کلیدی در درمان GVHD دارد، در هم کشتی سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون بالاتر است (40). چنین یافتههایی که خبر از پتانسیل تعدیل ایمنی بالاتر سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون میدهند، مطالعه اثر بخشی این منبع جدید در درمان بیماریهای التهابی و خود ایمنی را بیش از پیش ضروری و توجیه‌پذیر میکنند. یک تفاوت قابل توجه دیگر این منبع جدید نسبت به منابع قبلی، پروفایل بیان ژنی منحصر به فرد سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون است به طوری که در مطالعه بارت و همکارانش، با استفاده از روش توالی‌یابی RNA تک سلولی با توان عملیاتی بالا (high throughput single cell RNA-sequencing) از بیان متفاوت بیش از 400 ژن که در فرآیندهای سلولی حساسی چون آپوپتوز، کموتاکسی و فعالیت ضد توموری دخیل بودهاند، خبر داده است (41). به همین دلیل، از کاربردهای امیدبخش احتمالی سلولهای مشتق از ژله وارتون میتوان استفاده از این سلولها در ژن درمانی را نام برد (42). به طوری که در مطالعهای بر روی مدل حیوانی دیابت تیپ 2 با استفاده از سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون ترارسانی شده (transduced) با ذرات لنتی ویروسی بیان‌کننده آپلین، شاهد افزایش سطح پلاسمایی c-peptide ، بهبود حساسیت به انسولین، کاهش سطح سرمی سیتوکاین‌های التهابی و افزایش تکثیر endogenous pancreatic β-cell بودهاند (43).
یکی دیگر از کاربردهای نوین خون بند ناف ، استفاده از اگزوزوم‌های مستخرج از آن (UCB-Exo) با هدف مهندسی بافت و به طور مشخصتر، ترمیم زخم است. در مطالعهای که با استفاده از UCB-Exo بر روی مدل موشی انجام شده و موفق به تسریع روند بهبود زخم (نرخ اپیتلیال‌سازی مجدد بالاتر، تشکیل رگ‌های خونی و جای زخم محدودتر) گردیده است، پیشنهاد شده است که احتمالاً UCB-Exo مورد استفاده با انتقال miR-21-3p به فیبروبلاستها و سلولهای اندوتلیال، منجر به تحریک پتانسیل بازساختی این سلولها شده و روند بهبود زخم را تسریع کردهاند (44).
مشتقات پلاکتی حاصل از خون بند ناف نیز امروزه مورد توجه هستند. به طور خاص استفاده از ژل پلاکتی مشتق از آن (UCB-PG) به دلیل وجود مقادیر قابل توجهی از فاکتورهای رشد در این فرآورده مورد توجه پژوهشگران بوده است چرا که چنین ویژگی، به صورت بالقوه کارآیی بالاتری در پزشکی بازساختی خواهد داشت. در مطالعه پارازی و همکارانش، با مقایسه پروفایل پروتئومیکس ری لیزات (releasate) ژل پلاکتی و لیزات (lysate) پلاکتی حاصل از خون محیطی و خون بند ناف، نشان داده است که فرآورده حاصل از خون بند ناف دارای مقادیر بالاتری از فاکتورهای آنژیوژنیک چون رزیستین ( Resistin)، پرولاکتین (prolactin) ، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor)، هورمون رشد (growth hormone ) و اریتروپویتین (erythropoietin) بوده در حالی که فرآورده حاصل از خون محیطی، پروفایل التهابی و تعدیل ایمنی را نشان میدهد (45). در بعد آزمایشگاهی، استفاده از UCB-PG بهمنظور افزایش گسترش کشت سلولهای بنیادی مزانشیمی، رویکردی رو به افزایش است. فرآورده لیزات پلاکتی مشتق از خون بند ناف (UCB-PL) نیز به عنوان جایگزینی برای پلاسمای غنی از پلاکت ((platelet rich plasma اتولوگ در مواردی که بیمار هم زمان مبتلا به بیماری خود ایمنی، التهابی و یا بدخیمی است یا در موارد نامناسب بودن دسترسی‌های وریدی (unsuitability of venous accesses) در نظر گرفته شده است (46).
از کارکردهای روتینتر این منبع سلولهای بنیادی، میتوان به مطالعه‌هایی اشاره کرد که اثربخشی این سلولها را در قالب کارآزماییهای بالینی در اختلالات غیرخونی شامل زوال عصبی (neurodegenerative disease) از جمله آلزایمر، اختلالات ارتوپدی (osteoarthritis، Osteopetrosis و Cartilage injury)، اختلالات شنوایی، اختلالات پوستی (مانند سوختگی‌ها)، اختلالات متابولیک (دیابت) و تومورهای توپر (solid tumor) بررسی کردهاند (47). هم‌چنین مطالعه آیوزاوا کاتمن و همکارانش و مطالعه گوتامان و همکاران، نشان دادهاند که سلولهای UCB-MSC در درمان سرطانهای شایعی چون کارسینوم پستان، کارسینوم تخمدان و استئوسارکوما (osteosarcoma) نیز کاربرد دارند (49، 48). در توجیه اثر بخشی این سلولها باید به توانایی آنها در ایجاد ممانعت از رشد سلول توموری و حتی استفاده به عنوان وکتوری جهت انتقال ژن یا داروی ضد سرطانی اشاره کرد (50). به علاوه، بیماران مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک (ischemic stroke) بهدلیل توانایی محدود نورون‌ها در بازسازی پس از آسیب، میتوانند از خواص بازساختی سلولهای بنیادی بهره ببرند. در این رابطه مطالعه‌ها نشان دادهاند که سلولهای UCB-MSC از طریق تولید فاکتورهای پاراکرین و بیواکتیو مانند فاکتور رشد شبه انسولین 1 (insulin-like growth factor-1)، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (brain derived neurotrophic factor) و نوروتروفین 3 (neurotrophin-3) میتوانند آپوپتوز را در بافت آسیب دیده کاهش داده و منجر به افزایش آنژیوژنز، جوانه‌زنی آکسونی (axonal sprouting) و سیناپس‌زایی (synaptogenesis) در بیماران مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک گردند (52، 51). هم‌چنین در مورد بیماریهایی که تنها یک گزینه درمانی دارند، استفاده از سلولهای UCB-MSC افقهای جدیدی را پیش روی بیماران پدیدار ساخته است. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به آسیب طناب نخاعی (spinal cord injury) که تنها درمانشان جراحی است، امروزه ممکن است بتوانند با استفاده از سلولهای بنیادی درجاتی از بهبودی را تجربه کنند.
گر چه مطالعه‌ها در این ارتباط بیشتر در مدلهای حیوانی انجام شده است اما نتایج امیدوارکنندهای، استفاده از UCB-MSC را در بهبود فاز مزمن بیماری آسیب طناب نخاعی در مدل موشی گزارش کردهاند که مطالعه بالینی آن‌هـا در آینـده را پیشنهـاد می‌دهـد (53). در توجیــه اثر
سلولها در درمان مدلهای حیوانی مورد مطالعه، تأکید بر خاصیت تعدیل ایمنی و ترشح فاکتورهای پاراکرین توسط سلولها بوده است (50). دو ویژگی مهم سلولهای UCB-MSC یعنی خاصیت ضد التهابی و تعدیل ایمنی، آنها را برای درمان بیماران مبتلا به اختلالات زوال عصبی به ویژه آلزایمر، به انتخابی مناسب مبدل کرده است به طوری که مطالعه‌های موردی و برخی مطالعه‌های بالینی از نتایج امید بخش در این بیماران حکایت کردهاند (56-54). با این حال، این مطالعه‌ها نیاز به زمان بیشتری برای نتیجه‌گیری قطعی دارند. از بیماری خود ایمنی که اخیراً با استفاده از سلولهای UCB-MSC مورد بررسی و مطالعه قرار گرفته است سوریازیس (psoriasis) است که نتایج منتشر شده آن نشان‌دهنده مؤثر بودن درمان سلولهای بنیادی و اثر بخشی آن در بیماران بدون مشاهده عوارض جانبی بوده است (57).
از جمله کاربردهای دیگر، استفاده از UCB-MSC درGVHD میباشد چرا که سلولهای MSC بیان فاکتورهای التهابی مانند رسپتور آلفای اینترلوکین 2 (interleukin-2 receptor α)، فاکتور نکروز دهنده تومور آلفا (tumor necrosis factor-α) و اینترفرون گاما (interferon- γ) را کاهش میدهند و از طرفی بیان مولکولهای HLA در سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف از سلولهای همتایشان در مغز استخوان کمتر است که بیش از پیش استفاده از آنها را توجیه میکند (58، 50). اگر چه در ارتباط با اثرگذاری سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف در GVHD ، اطلاعات و مطالعه‌های محدودی در اختیار است و نیاز به کارآزمایی بالینی بیشتری دارد. اما برخی از مطالعه‌ها ازجمله مطالعه وو و همکاران، نتایج مثبتی را در بیماران گزارش کردند به طوری که پس از دریافت سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف، هیچ یک از بیماران با GVHD که مقاوم به استرویید (خط اول درمان GVHD) بودند، عارضه‌ای نشان نداده و اثرات درمانی را بروز دادند (59). باید در نظر داشت که کاربرد این سلولها بسیار گسترده و رو به فراگیری بیشتر است و در این مطالعه مروری تلاش شـده اسـت تـا مهـمترین کاربـردهای فعلی بررسی شوند.
بحث
سلول درمانی را به جرأت میتوان بحث برانگیزترین موضوع تازه در علوم پزشکی در یک دهه گذشته دانست. در سالهای اخیر در ابعاد تحقیقاتی و بالینی بر کارکرد سلولهای با منشأ اتولوگ و آلوژن در درمان امراض مختلف از بدخیمیهای خونی گرفته تا امراض نورولوژیک، زوال عصبی، پوستی، متابولیک، تومورهای توپر و اختلالات سیستمی و خود ایمنی تاکید بسیاری شده است (47). گر چه نیاز به مطالعه و بررسی بیشتر برای اثبات اثرگذاری حقیقی رویکردهای سلول درمانی هم چنان امری ضروری است، اما به طور کلی نمیتوان پتانسیل بالای این رویکرد نوین را انکار نمود. در ادامه به اختصار، مهمترین یافتههای این مقاله مروری بیان شده است.
در UCB مقادیر سلولهای تشکیل‌دهنده کلنی چند توانه و HPCsاولیه نسبت به BM و PB بالاتر است و در پروژنیتورهای CD34 مثبت ظرفیت تکثیری و پتانسیل تقسیم سلولی چندگانه بالاتری دارند (20-18). پتانسیل تکثیر و گسترش بالایی در سلولهای UCB وجود دارد که عمدتاً ناشی از ویژگی خروج سریع سلولهای پروژنیتور از فاز G0/G1 است (14). وجود تلومرهای بلندتر، ظرفیت خود نوسازی بالاتر، بیان بالاتر NF-Kβ و ترشح اینترلوکین 3 از جمله مواردی هستند که سبب ایجاد پتانسیل کاربردی بالا در سلولهای UCB شده‌اند (21، 8). به دلیل حضور سلولهای Breg پر تعداد در UCB و مهار سلولهای CD4T توسط آنها، پیوند با استفاده از UCB با تعدیل ایمنی و کاهش بروز GVHD همراه میشود (9). امروزه کاربردهای متعددی برای سلولهای UCB و فرآوردههای مشتق از آن در بالین متصور است. استفاده از سلولهای ایمنی مشتق شده از UCB پتانسیل بالقوه‌ای جهت درمان عفونت‌های نوظهور نشان میدهد (34). ژله وارتون به عنوان فرآورده‌ای مشتق از خون بند ناف، با ساختاری موکوپلی ساکاریدی، احتمالاً پتانسیلی نه چندان متفاوت از BM-MSC داشته باشد(35). نسبت به مغز استخوان، سلولهای بنیادی مزانشیمی ژله وارتون ظرفیت تکثیری بالاتری داشته، جوان‌تر بوده و از اثرات محیطی نامطلوب کمتر متأثر میشوند و احتمالاً اثر درمانی مطلوبتـری نیـز
خواهند داشت (38). به نظر می‌رسد پتانسیل تعدیل ایمنی بالاتری در سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون وجود داشته باشد (برای نمونه به دلیل وجود مقادیر بالای IL-17A) (40). اگزوزوم‌های مستخرج از خون بند ناف با هدف مهندسی بافت و ترمیم زخم کاربرد دارند (44). ژل پلاکتی مشتق از خون بند ناف بهدلیل وجود مقادیر قابل توجهی از فاکتورهای رشد به صورت بالقوه کارآیی بالاتری در پزشکی بازساختی خواهد داشت (45). فرآورده لیزات پلاکتی مشتق از خون بند ناف نیز به عنوان جایگزینی برای پلاسمای غنی از پلاکت اتولوگ در مواردی که بیمار هم زمان مبتلا به بیماری خود ایمنی، التهابی و یا بدخیمی است کاربرد دارد (46). این منبع سلولهای بنیادی، امروزه در قالب کارآزماییهای بالینی، عملکرد خود را در سرطان‌ها و اختلالات غیر خونی مختلف (اختلالات عصبی، اختلالات متابولیک، اختلالات شنوایی و ..) نشان داده است (49-47).
با وجود ویژگیهای بیولوژیک قابل توجه و کاربرد به نسبت گسترده این منبع سلولی، اما این منبع نقاط ضعفی نیز دارد که مهمترین آنها، ریکاوری هماتولوژیک طولانی مدتتر پس از پیوند و احتمال شکست پیوند (graft failure) بیشتر را نسبت به دو منبع دیگر دانست (18).
در میان منابع محدود شناخته شده برای تأمین سلول، خون بند ناف منبعی نسبتاً جدیدتر محسوب میشود که کمتر از سه دهه پیش برای نخستین بار مورد توجه قرار گرفت (7). مانند هر رویکرد درمانی دیگری، میتوان برای این منبع و سلولهای به دست آمده از آن موارد مختلف مثبت و منفی را ذکر کرد. با این حال با گذر زمان توجهات بیشتری به این منبع معطوف شده است چرا که سهل‌الوصول بودن این منبع، دسترسی به تعداد قابل ملاحظه‌ای از سلولهای مختلف (مزانشیمی، بنیادی، اگزوزوم و ژله وارتون)، عدم وجود خطر برای اهداکننده در زمان تهیه منبع (بر خلاف منبعی چون مغز استخوان)، ظرفیت تکثیر بالای سلولهای استخراجی، توانایی تمایزی بالا به انواع مختلف سلولها و صرفه اقتصادی، ارزش این منبع نو ظهور را بیش از پیش نشان داده است (60، 14). این منبع سلولی نه تنها برای پژوهشگرانی که در پی یافتن راه‌کارهای درمانی نوین میباشند بلکه برای متخصصان آزمایشگاهی که وظیفه تهیه و فرآوری سلول را دارند و هم‌چنین پزشکانی که به دنبال درمان‌های اثربخش‌تر و جایگزین میباشند، حائز اهمیت است.
افزون بر مطالعه‌هایی که نقش مؤثر این سلولها و منبع خون بند ناف را در درمان امراض مختلف در سالهای گذشته نشان دادهاند، نکته حائز اهمیت دیگر بحث تهیه، فرآوری، نگهداری و ذخیرهسازی آزمایشگاهی این سلولها و بافت است که به دلیل آسان بودن فرآیند کار و پایین بودن هزینه آن برای سیستمهای درمانی مختلف و به طور خاص کشورهای در حال توسعه جذاب و منطقی است. برای نمونه امروزه در ایران، سازمان انتقال خون، به عنوان ارگانی فوق تخصصی و موفق در زمینه تهیه خون و فرآوردههای خونی و پیشرو در منطقه خاورمیانه و شمال آفریقا، اقدام به تهیه، فرآوری و ذخیرهسازی سلولهای بنیادی خون بند ناف در شرایطی استاندارد میکند که بخشی از نیاز درمانی کشور را در سالهای گذشته پاسخ داده و هم چنین زمینه انجام پژوهشهای علمی برای متخصصان خون‌شناسی آزمایشگاهی را فراهم کرده است.
نتیجه‌گیری
در خاتمه باید اشاره کرد که سلولهای بنیادی مشتق از خون بند ناف به دلیل ویژگیهای منحصر به فرد از جمله خواص ضد التهابی، تعدیل ایمنی، توانایی تمایزی بالا و ظرفیت تکثیری بالا، گزینهای بسیار ایده‌آل برای درمان بیماریهای مختلف و نه فقط اختلالات هماتولوژیک هستند. امروزه مطالعه‌ها از بحث اثربخشی این منبع عبور کرده و به مقایسه متدولوژی نحوه تهیه و فرآوری آنها روی آورده‌اند که نشان از مقبولیت این منبع مهم و تلاش برای بهبود اثربخشی آنها دارد. استفاده بیشتر از این منبع، ترویج ذخیرهسازی آن و آموزش به مردم، توسعه روش‌های نگهداری و فرآوری آزمایشگاهی بهبود یافته، گسترش شبکه بانک خون بند ناف از طریق بخش خصوصی و افزایش حمایت دولتی از تلاشهای سازمان یافته‌تر مانند اقدامات سازمان انتقال خون ایران، میتواند رویکرد غالب در دهه آینده باشد.
نقش نویسندگان
سید محمد صادق پزشکی: نگارش نسخه اولیه مقاله
دکتر مهران قاسم زاده: اصلاح و تهیه نسخه نهایی مقاله
دکتر احترام السادات حسینی: ایده مقاله و نظارت بر تحقیق و نگارش مقاله
متن کامل: (810 مشاهده)
سلولهای بنیادی خون بند ناف: مروری اجمالی بر بیولوژی
و کاربردهای فعلی
سید محمد صادق پزشکی1، مهران قاسم‌زاده2، احترام السادات حسینی3
چکیده
سابقه و هدف
در دهه 80 میلادی نخستین بار از سلولهای بنیادی خون بند ناف برای درمان بیماری در انسان استفاده شد که بر خلاف نظر مخالفان استفاده از این منبع سلولی نوین، نتیجه رضایت‌بخش بود و از آن زمان تاکنون خون بند ناف منبع مهمی برای سلول درمانی در انسان بوده است. نظر به رویکرد غالب به افزایش استفاده بالینی از این منبع و گسترش مطالعه‌های تجربی و پژوهشی در این زمینه، مقاله مروری حاضر ضمن بررسی بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف، به بحث پیرامون کاربردهای فعلی و چشم اندازهای آینده پرداخته است.
مواد و روش‌ها
برای انجام این مطالعه مروری، واژههای کلیدی "Cell bank, umbilical cord blood, wharton’s jelly, stem cell, mesenchymal stem cell" در پایگاههای اطلاعاتی PubMed و Google scholar در بازه زمانی 1990 تا 2022 جستجو شد.
یافته‌ها
سلولهای خون بند ناف دارای تفاوتهای بیولوژیک قابلتوجهی در قیاس با دیگر منابع (مغز استخوان و خون محیطی) هستند. شمارش مطلق لنفوسیتها در خون بند ناف بالاتر از خون محیطی و تعداد نسبی سلولهای کشنده طبیعی در خون بند ناف بیشتر است. هم چنین سلولهای مشتق از خون بند ناف دارای تلومرهای بلندتر و ظرفیت خودنوسازی بیشتری نسبت به خون محیطی و مغز استخوان هستند که این امر آنها را بسیار توانمند ساخته است.
نتیجه گیری
این منبع نه تنها به دلیل داشتن ویژگی تعدیل ایمنی بالا در درمان امراض التهابی، خود ایمنی و سیستمی مورد توجه است، بلکه به دلیل خواص ضد التهابی، توانایی تمایزی بالا و ظرفیت تکثیری بالا، به عنوان گزینهای ایده‌آل برای سلول درمانی در بیماریهای مختلف علاوه بر اختلالات هماتولوژیک مطرح است. علاوه براین، تهیه، فرآوری، نگهداری و ذخیرهسازی سلولهای مشتق از خون بند ناف آسان و کم هزینه است که نکته مهمی برای سیستمهای درمانی است.
کلمات کلیدی: سلول بنیادی مزانشیمی، سلولهای بنیادی، بند ناف، ژله وارتون
تاریخ دریافت: 14/06/1402
تاریخ پذیرش : 06/08/1402
1- دانشجوی PhD هماتولوژی آزمایشگاهی و علوم انتقال خون ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران
و کاربردهای فعلی
سید محمد صادق پزشکی1، مهران قاسم‌زاده2، احترام السادات حسینی3
چکیده
سابقه و هدف
در دهه 80 میلادی نخستین بار از سلولهای بنیادی خون بند ناف برای درمان بیماری در انسان استفاده شد که بر خلاف نظر مخالفان استفاده از این منبع سلولی نوین، نتیجه رضایت‌بخش بود و از آن زمان تاکنون خون بند ناف منبع مهمی برای سلول درمانی در انسان بوده است. نظر به رویکرد غالب به افزایش استفاده بالینی از این منبع و گسترش مطالعه‌های تجربی و پژوهشی در این زمینه، مقاله مروری حاضر ضمن بررسی بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف، به بحث پیرامون کاربردهای فعلی و چشم اندازهای آینده پرداخته است.
مواد و روش‌ها
برای انجام این مطالعه مروری، واژههای کلیدی "Cell bank, umbilical cord blood, wharton’s jelly, stem cell, mesenchymal stem cell" در پایگاههای اطلاعاتی PubMed و Google scholar در بازه زمانی 1990 تا 2022 جستجو شد.
یافته‌ها
سلولهای خون بند ناف دارای تفاوتهای بیولوژیک قابلتوجهی در قیاس با دیگر منابع (مغز استخوان و خون محیطی) هستند. شمارش مطلق لنفوسیتها در خون بند ناف بالاتر از خون محیطی و تعداد نسبی سلولهای کشنده طبیعی در خون بند ناف بیشتر است. هم چنین سلولهای مشتق از خون بند ناف دارای تلومرهای بلندتر و ظرفیت خودنوسازی بیشتری نسبت به خون محیطی و مغز استخوان هستند که این امر آنها را بسیار توانمند ساخته است.
نتیجه گیری
این منبع نه تنها به دلیل داشتن ویژگی تعدیل ایمنی بالا در درمان امراض التهابی، خود ایمنی و سیستمی مورد توجه است، بلکه به دلیل خواص ضد التهابی، توانایی تمایزی بالا و ظرفیت تکثیری بالا، به عنوان گزینهای ایده‌آل برای سلول درمانی در بیماریهای مختلف علاوه بر اختلالات هماتولوژیک مطرح است. علاوه براین، تهیه، فرآوری، نگهداری و ذخیرهسازی سلولهای مشتق از خون بند ناف آسان و کم هزینه است که نکته مهمی برای سیستمهای درمانی است.
کلمات کلیدی: سلول بنیادی مزانشیمی، سلولهای بنیادی، بند ناف، ژله وارتون
تاریخ دریافت: 14/06/1402
تاریخ پذیرش : 06/08/1402
1- دانشجوی PhD هماتولوژی آزمایشگاهی و علوم انتقال خون ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران
2- PhD بیوشیمی ـ فلوشیپ پلاکت و هموستاز ـ استاد مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران
3- مؤلف مسئول: PhD هماتولوژی ـ استاد مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران ـ صندوق پستی: 1157-14665
مقدمه
سلولهای بنیادی، سلول‌هایی با توانایی شکل‌پذیری (plasticity) بالا هستند که تکثیر و تمایزشان، تأمین و حفظ سلولهای مختلف در بافت‌های انسانی تا پایان عمر را تضمین میکنند (1). این سلولها در انسان از سه منبع عمده خون بند ناف، مغز استخوان و خون محیطی قابل استحصال هستند. بند ناف (umbilical cord) در هفته پنجم آبستنی (gestation) شروع به رشد میکند و در ابتدای دوره رویانی، کیسه زرده (yolk sak) نشأت گرفته و در ادامه، با استفاده از دو شریان (artery) و یک ورید (vein) زمینه‌ساز جریان خون میان مادر و جنین میشود و توسط پوششی متشکل از پروتئوگلیکان‌های سولفاته که ماده‌ای ژلاتینی به نام ژله وارتون را ایجاد میکنند، محافظت میشود (3، 2). خون بند ناف نسبت به دو منبع عمده دیگر دارای مزایایی است، از جمله این که یک واحد آن در مقایسه با یک واحد به دست آمده از منبع مغز استخوان در حجم، دارای تعداد سلول بنیادی بیشتری است و هم چنین در موارد پیوند سلول بنیادی با عدم تشابه کامل آنتی‌ژن‌های HLA ، احتمال بروز بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD ؛ Graft versus host disease) کمتری دارد (4). هم چنین تهیه این منبع نسبت به مغز استخوان آسان‌تر بوده و امکان ذخیرهسازی آزمایشگاهی نیز دارد (5). مزیت مهم دیگر استفاده از خون بند ناف در پیوند سلول بنیادی، احتمال بسیار پایین انتقال عوامل عفونی (از جمله ویروس اپشتین بار) است که به ویژه در مدیریت بیمار پس از دریافت پیوند بسیار حائز اهمیت است (6). مقاله حاضر، ضمن بررسی بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف به بحث پیرامون کاربردهای فعلی و چشم‌اندازهای آینده پرداخته است.
تاریخچه
تقریباً سه دهه پیش، برای نخستین بار محققان با شناسایی سلولهای بنیادی خونساز (HSCs; hematopoietic stem cells) و پروژنیتورها (HPCs; hematopoietic progenitor cells) در خون بند ناف (UCB; umbilical cord blood)، این تئوری را مطرح کردند که میتوان از خون بند ناف برای پیوند سلول بنیادی بهره برد (7). گر چه در آن زمان و در ابتدای کار بسیاری به این تئوری بدبین بودند و گمان میکردند که به دلایل مختلف از جمله احتمال آلودگی با خون مادر، ورود لنفوسیتهای مادری و مقدار اندک سلولهای بنیادی در خون بند ناف، این روش کاربردی نخواهد داشت. با این حال، در سال 1988برای نخستین بار برای درمان کودکی 5 ساله که به آنمی فانکونی مبتلا بود، از این منبع نوظهور استفاده شد و در کمال خوشبختی دریافت‌کننده این پیوند تا به امروز زنده است و از درمان بیماری خود لذت می‌برد (8). از جمله دلایلی که باعث گرایش بیشتر به استفاده از این منبع شده است، آن است که سریعاً میتوان این منبع سلولهای بنیادی و پروژنیتور را برای گیرنده آماده کرد چرا که به منظور حفظ سلولها و جلوگیری از از دست رفتن آنها، به هیچ‌گونه شست و شو و حذف سلولی پیش از منجمد کردن (freezing) و یا پس از گرم کردن و یخ‌زدایی (thawing) نیاز ندارد. علاوه بر آن، به راحتی میتوان این منبع را در بدو تولد و بدون کوچکترین مشکل یا سختی برای مادر و نوزاد، تهیه کرد (9). نظر به رویکرد غالب به افزایش استفاده بالینی از این منبع، مقاله مروری حاضر ضمن بررسی بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف، به بحث پیرامون کاربردهای فعلی و چشم‌اندازهای آینده پرداخته است.
تا پیش از آن که برای نخستین بار در دهه 70 میلادی مشخص شود UCB منبعی غنی از سلول پروژنیتور خونساز و سلول بنیادی خونساز است، این فرآورده را نوعی زباله زیستی (biological waste) تلقی میکردند. در ناتزون در سال 1974 وجود HPC بالغ در UCB را نشان داد و یک دهه بعد وجود HPC اولیه نیز در UCB اثبات شد (12-10). مطالعه‌های متعددی به پتانسیل این منبع نو ظهور در ابعاد بالینی اشاره کردند تا در نهایت در سالهای پایانی دهه 80 میلادی، نخستین بار از این منبع به جای مغز استخوان برای پیوند سلول بنیادی استفاده شد (14، 13، 7). در حالی که تا سال 1992 عمدتاً از این منبع به صورت HLA- identical استفاده میشد، در سال 1996 برای نخستین بار پیوند خون بند ناف غیر خویشاوند در کودکان و بزرگسالان نیز به انجام رسید (16، 15). با افزایش رویکرد و نگاه مثبت به این منبع نوین، در سال 1993 برای نخستین بار بانک سلول بند ناف در نیویورک ایالات متحده راه‌اندازی شد و در کمتر از 5 سال در سایر نقاط جهان بانک‌های مشابهی تأسیس و راه‌اندازی گردید (17). بنا بر آمار انجمن جهانی اهداکنندگان مغز استخوان (world marrow donor association) تا سال 2019 تقریباً 778 هزار واحد خون بند ناف در سراسر دنیا برای هر بیمار نیازمندی، در دسترس بوده است (9). این عدد رو به گسترش است به طوری که با مراجعه به درگاه اینترنتی رسمی این انجمن، مشاهده میشود در حال حاضر این عدد به بیش از 804 هزار عدد تا سپتامبر2023 رسیده است.
مواد و روش‌ها
برای انجام این مطالعه مروری، واژههای کلیدی "Cell bank, umbilical cord blood, wharton’s jelly, stem cell, mesenchymal stem cell " در پایگاههای اطلاعاتی PubMed و Google scholar در بازه زمانی 1990 تا 2022 جستجو شده است.
یافته‌ها
بیولوژی سلولهای بنیادی خون بند ناف:
گر چه تعداد کل سلولهای هستهدار (TNC; total nucleated cell) و سلولهای CD34+ در یک واحد نمونه خون بند ناف از نمونه خون محیطی (PB; peripheral blood) و یا مغز استخوان (BM; bone marrow) کمتر است و این مسأله خود زمینه ریکاوری هماتولوژیک طولانی مدتتر و احتمال شکست پیوند (graft failure) بیشتر را نسبت به دو منبع دیگر ایجاد میکند، اما برخی ویژگیهای بیولوژیک منحصر به فرد در خون بند ناف، این نقصها را تحت شعاع قرار داده است (18). مطالعه‌ها نشان داده است که مقادیر سلولهای تشکیل‌دهنده کلنی چند توانه (multipotent colony-forming cells) و HPCsاولیه در نمونه UCB از نمونههای BM و PB بیشتر است. هم‌چنین پروژنیتورهای CD34 مثبت UCB دارای ظرفیت تکثیری (proliferation capacity) و پتانسیل تقسیم سلولی چند گانه (multiple cell division potential) بالاتری هستند (20-18). در توجیه توانمندی قابل ملاحظه این سلولها در حجمی کمتر از نمونه PB و BM میتوان به خصوصیات این سلولها از جمله وجود تلومرهای بلندتر، ظرفیت خود نوسازی (self-renewal) بالاتر، بیان بالاتر NF-Kβ (فاکتور رونویسی مؤثر در پاسخهای التهابی، رشد سلولی و آپوپتوز) و ترشح اینترلوکین 3 (محرک تولید گرانولوسیت و ماکروفاژ) توسط این سلولها اشاره کرد (21، 8). این ویژگیها در کنار این مطلب که سلولهای پروژنیتور موجود در UCB سریعتر از فاز G0/G1 خارج میشوند، پتانسیل تکثیر و گسترش (expansion) بالاتر این سلولها را توجیه میکند (14). یک ویژگی قابل توجه دیگر در UCB، وجود تعداد زیادی سلول (Breg regulatory B) با توانایی ترشح IL-10 و توانایی تعدیل ایمنی (immunoregulation) بالا است که میتوانند با مهار سلولهای CD4T ، مانع بروز بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) شوند (9). علاوه بر این، تزریق سلولهای (regulatory T) Tregخون بند ناف به دریافت‌کننده پیوند نیز ممکن است در جلوگیری از بروز GVHD مؤثر باشد (23، 22)، چرا که سلولهای CD4+25+T موجود در UCB به جای تمایز به T معمول، به Treg سرکوبگر (CD4+/CD25+/FoxP3+ suppressor Treg) متمایز میشوند که این مسأله خود میتواند از دلایل نرخ پایین بروز GVHD حاد پس از پیوند سلول بنیادی خون بند ناف در مقایسه با مغز استخوان نیز باشد (24). امروزه استفاده از سلولهای Treg اتولوگ مشتق از UCB برای درمان بیماریهای خود ایمنی مانند دیابت تیپ یک، مورد توجه پژوهشگران قرار گرفته است (25).
در ادامه، تفاوتهای ایمونولوژیک میان سلولهای ایمنی UCB با دیگر منبع اصلی پیوند سلول بنیادی یعنی PB با جزییات بیشتری مرور شده است. شمارش مطلق لنفوسیتها در UCB بالاتر از PB است. در هر دو منبع، سلول لنفوسیتی غالب، T است (CD4 بیشتر از CD8) اما در UCB بیشتر آنها بکر (Naive) اند در حالی که در PB بیشترشان از نوع خاطره ( memory) اند. تعداد نسبی سلولهای کشنده طبیعی (NK; natural killer) نیز در UCB بیشتر است (تقریباً دو برابر)، امری که میتواند توجیه مناسبی به عنوان انتخاب این منبع در تهیه سلولهای عملکردی NK با بازدهی بالاتری نسبت به سایر منابع هم‌چون پرده آمنیوتیک و خون محیطی محسوب گردد (29-26). هم چنین بررسی CD3 compartment نشان میدهد سلولهای T موجود در UCB در قیاس با PB، دارای فعالیت ضد توموری آلوژنیک (allogeneic antitumor activity) قابل توجه و توانایی تمایز (differentiation) سریع به سلول T افکتور و خاطره هستند (30). از دیگر مزیتهای منبع UCB آن است که آنتیژن لنفوئیدی جلدی در سطح لنفوسیت T خون بند ناف بیان نمیشود که احتمالاً با کاهش بروز GVHD مرتبط میباشد. به علاوه، در UCB شاهد حضور جمعیت قابل توجهی از Treg هستیم گر چه این سلولها تجربه برخورد با آنتیژن را نداشته‌اند اما در قیاس با PB، زمانی که این جمعیت را با IL-2 یا آنتیبادی مونوکلونال تحریک کنیم، شاهد ظرفیت بالاتر آنها در سرکوب سلول T آلوژن خواهیم بود (32، 31). شایان ذکر است که استفاده از ex vivo expansion سلولهای Treg مشتق از تیموس (nTreg) و تحریک Treg های القا شده از naïve T (iTreg) برای جلوگیری از GVHD حاد، موضوعی است که اخیراً مورد توجه بیشتری قرار گرفته است (26، 23، 22). سلولهای NK نیز که عامل اصلی پیوند در مقابل لوسمی (GVL ; graft versus leukemia) در پیوند خون بند ناف هستند، نسبت به PB مارکرهای بلوغ (KIR، CD16 و CD57) را کمتر بروز میدهند و به نظر جمعیتی نابالغ میباشند (26). با این حال تفاوت دیگرشان یعنی افزایش بیان CXCR4 و کاهش بیان CXCR1 باعث میشود که توانایی بیشتری برای لانه‌گزینی در مغز استخوان و گرایش کمتر به پاسخ به تحریک التهابی داشته باشند که سبب GVL مؤثر در UCBT نیز میشود (33).
کاربردهای فعلی و چشم‌اندازهای آینده:
امروزه UCB کاربردهای متنوع و چشمگیری پیدا کرده است و دیگر از آن تنها برای پیوند سلول بنیادی استفاده نمیشود. کارکرد آنها فراتر رفته و زمینههای دیگر هم‌چون پزشکی بازساختی (regenerative medicine)، پزشکی شخصی (personalized medicine)، درمان ضد سرطان، درمان اختلالات غیر هماتولوژیک و سلول درمانی در ارتباط با بیماریهای مختلف (مانند سوریازیس، بیماریهای متابولیک، قلبی و ...) را در بر میگیرد. در این رابطه استفاده از سلولهای ایمنی مشتق شده از منبع UCB توانسته پتانسیل بالقوه مناسبی را در جهت درمان‌ها و حتی عفونت‌های نوظهور هم چوون کووید-19 فراهم آورد (34).
در دهه گذشته علاوه بر سلولهای بنیادی UCB، استخراج و بانک سلولهای بنیادی مزانشیمی مستخرج از ژله وارتون (WJ-MSC) توسط مراکز ذخیرهسازی و نگهداری خصوصی رونق گرفته است. ژله وارتون دارای ساختاری موکوپلی ساکاریدی است و از هیالورونیک اسید، کندروتین سولفات، فیبروبلاست و ماکروفاژ تشکیل شده است. در مقایسه با کاربرد سلولهای بنیادی مزانشیمی مستخرج از مغز استخوان (BM-MSC )، استفاده از سلولهای WJ-MSC جدیدتر و فراگیری‌اش در بالین، کمتر است، با این وجود مطالعه‌هایی در دست است که نشان میدهند احتمالاً پتانسیل این منبع جدید چندان تفاوتی با BM-MSC نداشته و امیدوار کننده است به طوری که در مطالعهای با استفاده از مدل موشی نشان داده شده است که کاربرد WJ-MSC تفاوت چندانی با BM-MSC ندارد (35). وجود یافتههای امیدوارکننده نتایج این منبع جدید در مقایسه با BM-MSC از این جهت حائز اهمیت است که با وجود فراگیری استفاده بالینی از BM-MSC ، اما این رویکرد برای بیمار ناخوشایند و دردناک است و به صورت بالقوه با خطراتی چون عفونت و حتی مرگ و میر (morbidity) برای بیمار همراه میشود. هم‌چنین احتمال تغییرات in vitro ، تکثیر و تمایز سلولهای BM-MSC و عدم پاسخ سلولی مد نظر در گیرنده هم چنان پابرجاست (37، 36). این در حالی است که در قیاس با مغز استخوان و بافت چربی، سلولهای بنیادی مزانشیمی ژله وارتون ظرفیت تکثیری بالاتری نشان داده ، جوان‌تر بوده و از اثرات محیطی (سبک زندگی، بیماری و ...) نامطلوب کمتر اثر پذیرفته‌اند و به همین دلیل امکان جمع‌آوری گروه سلولی یکنواختتر را فراهم میکنند که احتمالاً اثر درمانی مطلوبتری نیز خواهند داشت (38). به دلیل بیان فاکتورهایی از جمله HLA-G6 ، IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase) و PGE2 (prostaglandin E2)، سلولهای بنیادی مزانشیمی ژله وارتون بیشتر از سلولهای بنیادی مزانشیمی مغز استخوان در سرکوب سیستم ایمنی درگیر هستند (39). سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون و مغز استخوان هر دو توانایی سرکوب و مهار تکثیر سلول T را دارند اما مقدار IL-17A که نقش کلیدی در درمان GVHD دارد، در هم کشتی سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون بالاتر است (40). چنین یافتههایی که خبر از پتانسیل تعدیل ایمنی بالاتر سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون میدهند، مطالعه اثر بخشی این منبع جدید در درمان بیماریهای التهابی و خود ایمنی را بیش از پیش ضروری و توجیه‌پذیر میکنند. یک تفاوت قابل توجه دیگر این منبع جدید نسبت به منابع قبلی، پروفایل بیان ژنی منحصر به فرد سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون است به طوری که در مطالعه بارت و همکارانش، با استفاده از روش توالی‌یابی RNA تک سلولی با توان عملیاتی بالا (high throughput single cell RNA-sequencing) از بیان متفاوت بیش از 400 ژن که در فرآیندهای سلولی حساسی چون آپوپتوز، کموتاکسی و فعالیت ضد توموری دخیل بودهاند، خبر داده است (41). به همین دلیل، از کاربردهای امیدبخش احتمالی سلولهای مشتق از ژله وارتون میتوان استفاده از این سلولها در ژن درمانی را نام برد (42). به طوری که در مطالعهای بر روی مدل حیوانی دیابت تیپ 2 با استفاده از سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون ترارسانی شده (transduced) با ذرات لنتی ویروسی بیان‌کننده آپلین، شاهد افزایش سطح پلاسمایی c-peptide ، بهبود حساسیت به انسولین، کاهش سطح سرمی سیتوکاین‌های التهابی و افزایش تکثیر endogenous pancreatic β-cell بودهاند (43).
یکی دیگر از کاربردهای نوین خون بند ناف ، استفاده از اگزوزوم‌های مستخرج از آن (UCB-Exo) با هدف مهندسی بافت و به طور مشخصتر، ترمیم زخم است. در مطالعهای که با استفاده از UCB-Exo بر روی مدل موشی انجام شده و موفق به تسریع روند بهبود زخم (نرخ اپیتلیال‌سازی مجدد بالاتر، تشکیل رگ‌های خونی و جای زخم محدودتر) گردیده است، پیشنهاد شده است که احتمالاً UCB-Exo مورد استفاده با انتقال miR-21-3p به فیبروبلاستها و سلولهای اندوتلیال، منجر به تحریک پتانسیل بازساختی این سلولها شده و روند بهبود زخم را تسریع کردهاند (44).
مشتقات پلاکتی حاصل از خون بند ناف نیز امروزه مورد توجه هستند. به طور خاص استفاده از ژل پلاکتی مشتق از آن (UCB-PG) به دلیل وجود مقادیر قابل توجهی از فاکتورهای رشد در این فرآورده مورد توجه پژوهشگران بوده است چرا که چنین ویژگی، به صورت بالقوه کارآیی بالاتری در پزشکی بازساختی خواهد داشت. در مطالعه پارازی و همکارانش، با مقایسه پروفایل پروتئومیکس ری لیزات (releasate) ژل پلاکتی و لیزات (lysate) پلاکتی حاصل از خون محیطی و خون بند ناف، نشان داده است که فرآورده حاصل از خون بند ناف دارای مقادیر بالاتری از فاکتورهای آنژیوژنیک چون رزیستین ( Resistin)، پرولاکتین (prolactin) ، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor)، هورمون رشد (growth hormone ) و اریتروپویتین (erythropoietin) بوده در حالی که فرآورده حاصل از خون محیطی، پروفایل التهابی و تعدیل ایمنی را نشان میدهد (45). در بعد آزمایشگاهی، استفاده از UCB-PG بهمنظور افزایش گسترش کشت سلولهای بنیادی مزانشیمی، رویکردی رو به افزایش است. فرآورده لیزات پلاکتی مشتق از خون بند ناف (UCB-PL) نیز به عنوان جایگزینی برای پلاسمای غنی از پلاکت ((platelet rich plasma اتولوگ در مواردی که بیمار هم زمان مبتلا به بیماری خود ایمنی، التهابی و یا بدخیمی است یا در موارد نامناسب بودن دسترسی‌های وریدی (unsuitability of venous accesses) در نظر گرفته شده است (46).
از کارکردهای روتینتر این منبع سلولهای بنیادی، میتوان به مطالعه‌هایی اشاره کرد که اثربخشی این سلولها را در قالب کارآزماییهای بالینی در اختلالات غیرخونی شامل زوال عصبی (neurodegenerative disease) از جمله آلزایمر، اختلالات ارتوپدی (osteoarthritis، Osteopetrosis و Cartilage injury)، اختلالات شنوایی، اختلالات پوستی (مانند سوختگی‌ها)، اختلالات متابولیک (دیابت) و تومورهای توپر (solid tumor) بررسی کردهاند (47). هم‌چنین مطالعه آیوزاوا کاتمن و همکارانش و مطالعه گوتامان و همکاران، نشان دادهاند که سلولهای UCB-MSC در درمان سرطانهای شایعی چون کارسینوم پستان، کارسینوم تخمدان و استئوسارکوما (osteosarcoma) نیز کاربرد دارند (49، 48). در توجیه اثر بخشی این سلولها باید به توانایی آنها در ایجاد ممانعت از رشد سلول توموری و حتی استفاده به عنوان وکتوری جهت انتقال ژن یا داروی ضد سرطانی اشاره کرد (50). به علاوه، بیماران مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک (ischemic stroke) بهدلیل توانایی محدود نورون‌ها در بازسازی پس از آسیب، میتوانند از خواص بازساختی سلولهای بنیادی بهره ببرند. در این رابطه مطالعه‌ها نشان دادهاند که سلولهای UCB-MSC از طریق تولید فاکتورهای پاراکرین و بیواکتیو مانند فاکتور رشد شبه انسولین 1 (insulin-like growth factor-1)، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (brain derived neurotrophic factor) و نوروتروفین 3 (neurotrophin-3) میتوانند آپوپتوز را در بافت آسیب دیده کاهش داده و منجر به افزایش آنژیوژنز، جوانه‌زنی آکسونی (axonal sprouting) و سیناپس‌زایی (synaptogenesis) در بیماران مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک گردند (52، 51). هم‌چنین در مورد بیماریهایی که تنها یک گزینه درمانی دارند، استفاده از سلولهای UCB-MSC افقهای جدیدی را پیش روی بیماران پدیدار ساخته است. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به آسیب طناب نخاعی (spinal cord injury) که تنها درمانشان جراحی است، امروزه ممکن است بتوانند با استفاده از سلولهای بنیادی درجاتی از بهبودی را تجربه کنند.
گر چه مطالعه‌ها در این ارتباط بیشتر در مدلهای حیوانی انجام شده است اما نتایج امیدوارکنندهای، استفاده از UCB-MSC را در بهبود فاز مزمن بیماری آسیب طناب نخاعی در مدل موشی گزارش کردهاند که مطالعه بالینی آن‌هـا در آینـده را پیشنهـاد می‌دهـد (53). در توجیــه اثر
سلولها در درمان مدلهای حیوانی مورد مطالعه، تأکید بر خاصیت تعدیل ایمنی و ترشح فاکتورهای پاراکرین توسط سلولها بوده است (50). دو ویژگی مهم سلولهای UCB-MSC یعنی خاصیت ضد التهابی و تعدیل ایمنی، آنها را برای درمان بیماران مبتلا به اختلالات زوال عصبی به ویژه آلزایمر، به انتخابی مناسب مبدل کرده است به طوری که مطالعه‌های موردی و برخی مطالعه‌های بالینی از نتایج امید بخش در این بیماران حکایت کردهاند (56-54). با این حال، این مطالعه‌ها نیاز به زمان بیشتری برای نتیجه‌گیری قطعی دارند. از بیماری خود ایمنی که اخیراً با استفاده از سلولهای UCB-MSC مورد بررسی و مطالعه قرار گرفته است سوریازیس (psoriasis) است که نتایج منتشر شده آن نشان‌دهنده مؤثر بودن درمان سلولهای بنیادی و اثر بخشی آن در بیماران بدون مشاهده عوارض جانبی بوده است (57).
از جمله کاربردهای دیگر، استفاده از UCB-MSC درGVHD میباشد چرا که سلولهای MSC بیان فاکتورهای التهابی مانند رسپتور آلفای اینترلوکین 2 (interleukin-2 receptor α)، فاکتور نکروز دهنده تومور آلفا (tumor necrosis factor-α) و اینترفرون گاما (interferon- γ) را کاهش میدهند و از طرفی بیان مولکولهای HLA در سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف از سلولهای همتایشان در مغز استخوان کمتر است که بیش از پیش استفاده از آنها را توجیه میکند (58، 50). اگر چه در ارتباط با اثرگذاری سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف در GVHD ، اطلاعات و مطالعه‌های محدودی در اختیار است و نیاز به کارآزمایی بالینی بیشتری دارد. اما برخی از مطالعه‌ها ازجمله مطالعه وو و همکاران، نتایج مثبتی را در بیماران گزارش کردند به طوری که پس از دریافت سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف، هیچ یک از بیماران با GVHD که مقاوم به استرویید (خط اول درمان GVHD) بودند، عارضه‌ای نشان نداده و اثرات درمانی را بروز دادند (59). باید در نظر داشت که کاربرد این سلولها بسیار گسترده و رو به فراگیری بیشتر است و در این مطالعه مروری تلاش شـده اسـت تـا مهـمترین کاربـردهای فعلی بررسی شوند.
بحث
سلول درمانی را به جرأت میتوان بحث برانگیزترین موضوع تازه در علوم پزشکی در یک دهه گذشته دانست. در سالهای اخیر در ابعاد تحقیقاتی و بالینی بر کارکرد سلولهای با منشأ اتولوگ و آلوژن در درمان امراض مختلف از بدخیمیهای خونی گرفته تا امراض نورولوژیک، زوال عصبی، پوستی، متابولیک، تومورهای توپر و اختلالات سیستمی و خود ایمنی تاکید بسیاری شده است (47). گر چه نیاز به مطالعه و بررسی بیشتر برای اثبات اثرگذاری حقیقی رویکردهای سلول درمانی هم چنان امری ضروری است، اما به طور کلی نمیتوان پتانسیل بالای این رویکرد نوین را انکار نمود. در ادامه به اختصار، مهمترین یافتههای این مقاله مروری بیان شده است.
در UCB مقادیر سلولهای تشکیل‌دهنده کلنی چند توانه و HPCsاولیه نسبت به BM و PB بالاتر است و در پروژنیتورهای CD34 مثبت ظرفیت تکثیری و پتانسیل تقسیم سلولی چندگانه بالاتری دارند (20-18). پتانسیل تکثیر و گسترش بالایی در سلولهای UCB وجود دارد که عمدتاً ناشی از ویژگی خروج سریع سلولهای پروژنیتور از فاز G0/G1 است (14). وجود تلومرهای بلندتر، ظرفیت خود نوسازی بالاتر، بیان بالاتر NF-Kβ و ترشح اینترلوکین 3 از جمله مواردی هستند که سبب ایجاد پتانسیل کاربردی بالا در سلولهای UCB شده‌اند (21، 8). به دلیل حضور سلولهای Breg پر تعداد در UCB و مهار سلولهای CD4T توسط آنها، پیوند با استفاده از UCB با تعدیل ایمنی و کاهش بروز GVHD همراه میشود (9). امروزه کاربردهای متعددی برای سلولهای UCB و فرآوردههای مشتق از آن در بالین متصور است. استفاده از سلولهای ایمنی مشتق شده از UCB پتانسیل بالقوه‌ای جهت درمان عفونت‌های نوظهور نشان میدهد (34). ژله وارتون به عنوان فرآورده‌ای مشتق از خون بند ناف، با ساختاری موکوپلی ساکاریدی، احتمالاً پتانسیلی نه چندان متفاوت از BM-MSC داشته باشد(35). نسبت به مغز استخوان، سلولهای بنیادی مزانشیمی ژله وارتون ظرفیت تکثیری بالاتری داشته، جوان‌تر بوده و از اثرات محیطی نامطلوب کمتر متأثر میشوند و احتمالاً اثر درمانی مطلوبتـری نیـز
خواهند داشت (38). به نظر می‌رسد پتانسیل تعدیل ایمنی بالاتری در سلولهای بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون وجود داشته باشد (برای نمونه به دلیل وجود مقادیر بالای IL-17A) (40). اگزوزوم‌های مستخرج از خون بند ناف با هدف مهندسی بافت و ترمیم زخم کاربرد دارند (44). ژل پلاکتی مشتق از خون بند ناف بهدلیل وجود مقادیر قابل توجهی از فاکتورهای رشد به صورت بالقوه کارآیی بالاتری در پزشکی بازساختی خواهد داشت (45). فرآورده لیزات پلاکتی مشتق از خون بند ناف نیز به عنوان جایگزینی برای پلاسمای غنی از پلاکت اتولوگ در مواردی که بیمار هم زمان مبتلا به بیماری خود ایمنی، التهابی و یا بدخیمی است کاربرد دارد (46). این منبع سلولهای بنیادی، امروزه در قالب کارآزماییهای بالینی، عملکرد خود را در سرطان‌ها و اختلالات غیر خونی مختلف (اختلالات عصبی، اختلالات متابولیک، اختلالات شنوایی و ..) نشان داده است (49-47).
با وجود ویژگیهای بیولوژیک قابل توجه و کاربرد به نسبت گسترده این منبع سلولی، اما این منبع نقاط ضعفی نیز دارد که مهمترین آنها، ریکاوری هماتولوژیک طولانی مدتتر پس از پیوند و احتمال شکست پیوند (graft failure) بیشتر را نسبت به دو منبع دیگر دانست (18).
در میان منابع محدود شناخته شده برای تأمین سلول، خون بند ناف منبعی نسبتاً جدیدتر محسوب میشود که کمتر از سه دهه پیش برای نخستین بار مورد توجه قرار گرفت (7). مانند هر رویکرد درمانی دیگری، میتوان برای این منبع و سلولهای به دست آمده از آن موارد مختلف مثبت و منفی را ذکر کرد. با این حال با گذر زمان توجهات بیشتری به این منبع معطوف شده است چرا که سهل‌الوصول بودن این منبع، دسترسی به تعداد قابل ملاحظه‌ای از سلولهای مختلف (مزانشیمی، بنیادی، اگزوزوم و ژله وارتون)، عدم وجود خطر برای اهداکننده در زمان تهیه منبع (بر خلاف منبعی چون مغز استخوان)، ظرفیت تکثیر بالای سلولهای استخراجی، توانایی تمایزی بالا به انواع مختلف سلولها و صرفه اقتصادی، ارزش این منبع نو ظهور را بیش از پیش نشان داده است (60، 14). این منبع سلولی نه تنها برای پژوهشگرانی که در پی یافتن راه‌کارهای درمانی نوین میباشند بلکه برای متخصصان آزمایشگاهی که وظیفه تهیه و فرآوری سلول را دارند و هم‌چنین پزشکانی که به دنبال درمان‌های اثربخش‌تر و جایگزین میباشند، حائز اهمیت است.
افزون بر مطالعه‌هایی که نقش مؤثر این سلولها و منبع خون بند ناف را در درمان امراض مختلف در سالهای گذشته نشان دادهاند، نکته حائز اهمیت دیگر بحث تهیه، فرآوری، نگهداری و ذخیرهسازی آزمایشگاهی این سلولها و بافت است که به دلیل آسان بودن فرآیند کار و پایین بودن هزینه آن برای سیستمهای درمانی مختلف و به طور خاص کشورهای در حال توسعه جذاب و منطقی است. برای نمونه امروزه در ایران، سازمان انتقال خون، به عنوان ارگانی فوق تخصصی و موفق در زمینه تهیه خون و فرآوردههای خونی و پیشرو در منطقه خاورمیانه و شمال آفریقا، اقدام به تهیه، فرآوری و ذخیرهسازی سلولهای بنیادی خون بند ناف در شرایطی استاندارد میکند که بخشی از نیاز درمانی کشور را در سالهای گذشته پاسخ داده و هم چنین زمینه انجام پژوهشهای علمی برای متخصصان خون‌شناسی آزمایشگاهی را فراهم کرده است.
نتیجه‌گیری
در خاتمه باید اشاره کرد که سلولهای بنیادی مشتق از خون بند ناف به دلیل ویژگیهای منحصر به فرد از جمله خواص ضد التهابی، تعدیل ایمنی، توانایی تمایزی بالا و ظرفیت تکثیری بالا، گزینهای بسیار ایده‌آل برای درمان بیماریهای مختلف و نه فقط اختلالات هماتولوژیک هستند. امروزه مطالعه‌ها از بحث اثربخشی این منبع عبور کرده و به مقایسه متدولوژی نحوه تهیه و فرآوری آنها روی آورده‌اند که نشان از مقبولیت این منبع مهم و تلاش برای بهبود اثربخشی آنها دارد. استفاده بیشتر از این منبع، ترویج ذخیرهسازی آن و آموزش به مردم، توسعه روش‌های نگهداری و فرآوری آزمایشگاهی بهبود یافته، گسترش شبکه بانک خون بند ناف از طریق بخش خصوصی و افزایش حمایت دولتی از تلاشهای سازمان یافته‌تر مانند اقدامات سازمان انتقال خون ایران، میتواند رویکرد غالب در دهه آینده باشد.
نقش نویسندگان
سید محمد صادق پزشکی: نگارش نسخه اولیه مقاله
دکتر مهران قاسم زاده: اصلاح و تهیه نسخه نهایی مقاله
دکتر احترام السادات حسینی: ایده مقاله و نظارت بر تحقیق و نگارش مقاله
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
