fa تاثیر سایتوتوکسیک مهارکننده PI3K در رده سلولی لوسمی پرومیلوسیتیک حاد هماتولوژي Hematology پژوهشي Research <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:34.85pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><span style="font-family:jadid;">چکید</span><span style="font-family:jadid;">ه</span></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><strong><em><span style="font-family:titr;"><span style="font-size:9.0pt;">سابقه و هدف </span></span></em></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:inter-ideograph;line-height:80%;"><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">مسیر </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">PI3K/Akt</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> که در تنظیم رشد&shy; سلولی و تکثیر نقش مهمی ایفا می&shy;کند، تقریباً در 70%-50% بیماران </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">APL</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> فعالیت بالایی را نشان می&shy;دهد. مشخص شده است که در سلول&shy;های لوسمیک این بدخیمی، فعالیت </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">PI3K</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> عمدتاً ناشی از افزایش بیان ایزوفرم </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">p110&delta;</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> می&shy;باشد. در این مطالعه بر آن شدیم تا اثر بخشی داروی </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Idelalisib</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> را که یکی از مهم&shy;ترین مهارکننده&shy;های </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">&nbsp;p110&delta;</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">می&shy;باشد، در سلول&shy;های </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">NB4</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> مشتق از </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">APL</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> بررسی کنیم.</span></span></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.85pt;margin-bottom:0in;margin-left:34.85pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><strong><em><span style="font-family:titr;"><span style="font-size:9.0pt;">مواد و روش‌ها</span></span></em></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">در یک مطالعه تجربی، اثرات مهاری دارو بر فعالیت متابولیک و زنده&shy;مانی سلول&shy;های </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">NB4</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> بررسی شد. هم‌&shy;چنین از روش فلوسایتومتری جهت بررسی</span></span></strong> <strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">آپوپتوز و از روش </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Quantitative RT-PCR</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> جهت بررسی تغییر بیان </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">mRNA</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> ژن&shy;های دخیل در آپوپتوز استفاده شد.</span></span></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;line-height:80%;"><strong><em><span style="font-family:titr;"><span style="font-size:9.0pt;">یافته‌ها</span></span></em></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">نتایج نشان داد که </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Idelalisib</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> نه تنها باعث کاهش زنده&shy;مانی و فعالیت متابولیک سلول&shy;های </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">NB4</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> به&shy; صورت وابسته به &shy;دوز و زمان شد، بلکه متوجه شدیم که اثرات سایتوتوکسیک این دارو از طریق فعال&shy;کردن مسیر آپوپتوتیک می&shy;باشد. هم&shy; چنین در بررسی مکانیسم مولکولی دخیل در القای مرگ سلولی مشخص شد که داروی </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Idelalisib</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> از طریق افزایش بیان ژن&shy;های پروآپوپتوتیک </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Bax</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> و </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">PUMA</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> و کاهش بیان ژن&shy; آنتی&shy;آپوپتوتیک </span></span></strong><strong><em><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Mcl-1</span></span></em></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> اثر خود را اعمال می&shy;کند.</span></span></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><strong><em><span style="font-family:titr;"><span style="font-size:9.0pt;">نتیجه گیری</span></span></em></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.25pt;margin-bottom:0in;margin-left:35.1pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:kashida;text-kashida:0%;line-height:80%;"><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">با توجه به فعال&shy;بودن </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">p110&delta;</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> در بیماران </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">APL</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> و هم &shy;چنین اثر بخشی داروی </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Idelalisib</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> در القای اثرات سایتوتوکسیک در سلول&shy;های پرومیلوسیتیک </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">NB4</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">، می&shy;توان چنین پیشنهاد کرد که این دارو می&shy;تواند به&shy; عنوان یک راهکار درمانی مناسب، چه به &shy;صورت منوتراپی و چه به &shy;صورت داروی مکمل همراه با داروهای متداول مورد استفاده، در بیماران </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">APL</span></span></strong><strong><span style="font-family:lotus;"><span style="font-size:11.0pt;"> مد نظر گرفته شود.</span></span></strong></p> <p dir="RTL" style="margin-top:0in;margin-right:36.85pt;margin-bottom:0in;margin-left:34.85pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify;text-justify:inter-ideograph;line-height:80%;"></p><p dir="RTL" style="margin-right:1.9pt;text-align:justify;text-justify:inter-ideograph;line-height:92%;"></p><p dir="RTL"></p><p dir="RTL"></p> <p style="margin-left:34.85pt;"><strong>Abstract</strong></p> <p style="margin-left:35.1pt;"><strong><em>Background and Objectives</em></strong></p> <p style="margin-left:34.85pt;">PI3K/Akt pathway plays a key role in cell growth and proliferation. Constitutive activation of this pathway is detectable in 50-70% of patients with acute promyelocytic leukemia (APL). Previous studies showed that PI3K activity in APL cells is mainly due to overexpression of p110&delta;&nbsp; isoform. In an effort to investigate the effect of PI3K inhibition in acute promyelocytic leukemia, APL-derived NB4 cells were subjected to different concentrations of Idelalisib, as a potent p110&delta;-specific inhibitor.</p> <p style="margin-left:34.85pt;"></p> <p style="margin-left:34.85pt;"><strong><em>Materials and Methods</em></strong></p> <p style="margin-left:34.85pt;">In this experimental study, we examined the effect of Idelalisib on the viability and metabolic activity of NB4 cells. Moreover, flowcytometery and quantitative RQ-PCR were applied to investigate both induction of apoptosis and transcriptional activity of apoptosis-related genes, respectively.</p> <p style="margin-left:34.85pt;"></p> <p style="margin-left:34.85pt;"><strong><em>Results </em></strong></p> <p style="margin-left:34.85pt;">The results revealed that Idelalisib not only decreased cell viability and metabolic activity in a dose- and time-dependent manner, but also induced cell death through the apoptotic pathway in NB4 cells. Our data also delineated that Idelalisib-induced apoptosis was mediated through induction of Bax and PUMA coupled with decreased expression of Mcl-1.</p> <p style="margin-left:34.85pt;"></p> <p style="margin-left:34.85pt;"><strong><em>Conclusions</em></strong></p> <p style="margin-left:34.85pt;">Based on P110&delta; activity in APL patients and the potent efficacy of Idelalisib in NB4 cells, it is tempting to suggest this inhibitor, as either single agent or in combination with common medications, for the treatment of patients with APL.</p> <p style="margin-left:34.85pt;"></p><p style="margin-left:34.85pt;"></p> کلمات کلیدی: لوسمی پرومیلوسیتیک حاد, مهارکننده, آپوپتوز Key words: Acute Promyelocytic Leukemia, Inhibition, Apoptosis 126 134 http://bloodjournal.ir/browse.php?a_code=A-10-1114-1&slc_lang=fa&sid=1 M. Dadashi مریم داداشی 9100319475328460018568 9100319475328460018568 No دانشکده پیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی D. Bashash داود بشاش david_5980@yahoo.com 9100319475328460018569 9100319475328460018569 Yes دانشکده پیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی