چکیده سابقه و هدف کمبود فاکتور13 ، یکی از نادرترین اختلالات انعقادی بوده که دارای شیوع 1 در هر 1 تا 3 میلیون نفر میباشد. کمبود این فاکتور موجب بروز تظاهرات بالینی مانند خونریزی مغزی، سقط جنین وخونریزی تاخیری میگردد. مطالعه حاضر در نظر دارد به بررسی علایم بالینی در بیماران مبتلا به کمبود شدید فاکتور13 بپردازد. مواد و روش‌ها مطالعه توصیفی حاضر طی سال 1390 بر روی 205 بیمار مبتلا به کمبود شدید فاکتور 13 در استان سیستان و بلوچستان انجام گرفت. اطلاعات مربوط به علایم بالینی بیماران مبتلا به کمبود شدید فاکتور13 مراجعه‌کننده به بیمارستان علی‌اصغر(ع)، طی این سال‌ها ثبت گردیده و سپس با آمار توصیفی و نرم‌افزار 17 SPSS مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. یافته‌ها از میان شهرستان‌های استان سیستان و بلوچستان، شهرستان خاش دارای بالاترین آمار(9/45%) مبتلایان به کمبود فاکتور 13 بوده و پس از آن شهرستان زاهدان(5/18%) بیشترین آمار مبتلایان را به خود اختصاص میدهد. در بین بیماران مورد بررسی، خونریزی از بند ناف به عنوان شایعترین علامت بالینی اولیه(4/84%) گزارش شد و هماتوم (6/54%) و خونریزی طولانی از محل زخم(2/30%) علایم بالینی شایع دیگر بودند. نتیجه گیری استفاده از علایم بالینی در کنار بررسیهای آزمایشگاهی میتواند نقش به سزایی در تشخیص بیماران مبتلا به کمبود شدید فاکتور 13 داشته باشد. کلمات کلیدی: کمبود فاکتور 13، اختلالات انعقادی، خونریزی
تاریخ دریافت : 29/6/91 تاریخ پذیرش : 21/9/91
1- مؤلف مسؤول: فوق تخصص خون و انکولوژی ـ استادیار دانشگاه علوم پزشکی زاهدان و مرکز تحقیقات سلامت کودکان و نوجوانان زاهدان ـ زاهدان ـ ایران ـ صندوق پستی: 13211 2- متخصص اطفال ـ استادیار دانشگاه علوم پزشکی زاهدان و مرکز تحقیقات سلامت کودکان و نوجوانان زاهدان ـ زاهدان ـ ایران 3- فوق تخصص خون و انکولوژی ـ استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ـ مرکز تحقیقات بیماری‌های مادرزادی خونی کودکان ـ تهران ـ ایران 4- کارشناس ارشد هماتولوژی ـ دانشگاه علوم پزشکی تهران ـ تهران ـ ایران 5- PhD هماتولوژی ـ استادیار دانشگاه علوم پزشکی تهران ـ تهران ـ ایران 6- دکترای علوم آزمایشگاهی ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و پایگاه منطقه‌ای آموزشی انتقال خون زاهدان ـ زاهدان ـ ایران 7- PhD ژنتیک ـ استادیار مرکز تحقیقات ژنتیک در بیماری‌های غیر واگیر دانشگاه علوم پزشکی زاهدان ـ زاهدان ـ ایران
مقدمه فاکتور 13 انعقادی(FXIII)، عضوی از خانواده ترانس گلوتامینازها بوده که در گردش خون به شکل تترامر (FXIII-A2B2) متشکل از دو زیر واحد کاتالیتیک (FXIII-A2)A و دو زیر واحد ناقلB(FXIII-B2) میباشد. زیر واحد A توسط مونوسیتها و کبد و زیر واحد B به وسیله هپاتوسیتها ساخته شده و به ترتیب توسط ژن‌هایی بر روی کروموزوم 6 و 1 کد میشوند. فاکتور13 با ایجاد اتصالات متقاطع بین زنجیرههای α و γ فیبرین، در انتهای روند انعقادی موجب ایجاد لختهای مستحکم و پایدار در برابر سیستم فیبرینولیتیک میگردد(3-1). کمبود ارثی فاکتور 13 ، اختلالی بسیار نادر با فراوانی 1 به ازای هر 1 تا 3 میلیون نفر در جمعیت عمومی با توارث اتوزوم مغلوب(recessive autosomal) میباشد. کمبود این فاکتور انعقادیدر اثر جهشهایی در ژن زیر واحدA یا زیر واحـدB بوده، با این وجود جهشهای زیر واحد A(FXIII-A) از فراوانی بسیار بالاتری برخوردار میباشند. کمبود فاکتور 13 باعث میشود که لخته فیبرینی در انتهای روند انعقادی پایدار نشده و به سهولت توسط سیستم فیبرینولیتیک(Fibrinolytic system) تجزیه شود و علایم بالینی قابل ملاحظهای از قبیل خونریزی مغزی، خونریزی‌های تاخیری، سقط‌های مکرر و تاخیر در التیام و بهبود زخم را برای بیمار به همراه داشته باشد(5، 4). معمولاً علایم بالینی در افرادی بروز میکند که دچار کمبود شدید فاکتور 13 بوده و سطح پلاسمایی فاکتور 13 در آن‌ها کمتر از 1% باشد. در این افراد با وجود سطح بسیار پایین فاکتور 13 ، آزمایشهای معمول انعقادی از قبیلPT ، PTT ،BT وشمارش پلاکت طبیعیبوده و با این آزمایشها نمیتوان به کمبود فاکتور 13پی برد. اگر چه این مساله تشخیص بیماری را تا حدودی بغرنج میسازد اما با مشاهده علایم بالینی و بررسی آزمایشگاهی بیماران به وسیله آزمایش حلالیتلخته در اوره 5 مولار یا محیط مونوکلرواستیک اسید 1% (monochloroacetic acid)، می‌توان به تشخیص کمبود شدید فاکتور 13 رسید و سپس به کمک آزمایشهای حساس‌تر و اختصاصی‌تر هم‌چون بـررسی ایمونواسـی و یـا بـه شکل بسیار دقیقتر به کمک بررسیهای مولکولی و یافتن موتاسیون احتمالی در ژن زیر واحدA(FXIII A) یا زیر واحد (FXIII B)B ، به تشخیص قطعی بیماری رسید(6-4). هر چند کمبود ارثی فاکتور 13 برای نخستین بار توسط دوکرت در سال 1960 گزارش شد اما تاکنون فراوانی دقیق این بیماری در مناطق جغرافیایی مختلف دنیا به درستی مشخص نشده است. به نظر میرسد همانند سایر بیماری‌ها با الگوی توارث اتوزوم مغلوب، این بیماری نیز در مناطقی با میزان بالای ازدواجهای فامیلی، دارای فراوانی بیشتری باشد(8، 7). استان سیستان و بلوچستان با جمعیتی بالغ بر 2400000 نفر و نرخ بالای ازدواجهای فامیلی، دارای شیوع بسیار بالایی از کمبود فاکتور 13 میباشد به طوری که گزارش پیشین از این منطقه در سال 1382، حاکی از فراوانی حدود 30 نفری بیماری به ازای هر 1 میلیون نفر در این منطقه بود(7). متاسفانه فراوانی بیماری در سال 91 به حدود 90 نفر به ازای 1 میلیون نفر رسیده است که با توجه به اطلاعات فعلی به نظر میرسد بالاترین فراوانی در سراسر جهان باشد. نخستین موارد ثبت شده بیماری در استان در اواسط سال 1376 صورت گرفته است(7). تاکنون افرادی که به مرکز بیماران خاص بیمارستان علی‌اصغر(ع) زاهدان مراجعه کرده و دارای علایم بالینی مربوط به کمبود فاکتور 13 بوده و پس از ارجاع به آزمایشگاه انعقاد سازمان انتقال خون مرکز زاهدان(به عنوان تنها آزمایشگاه تخصصی انعقاد در استان)، دارای آزمایشهای انعقادی روتین نرمال بودند، با آزمایش حلالیت لخته در کلرواستیک اسید 1% جهت کمبود فاکتور 13مورد غربالگری قرارگرفته و در صورت مختل بودن این آزمایش، تحت درمان پروفیلاکتیک قرار میگیرند. از میان 205 بیمار موجود، بیماری 13 نفر توسط اندازهگیریکمی سطح فاکتور(پفاکیت ـ سوئیس) مورد تایید قرار گرفته است. علاوه بر این، چندین بررسی مولکولی نیز بر روی تعداد قابل ملاحظهای از بیماران صورت گرفته که تمام این مطالعه‌ها حاکی از وجود یک جهش هموزیگوت مشترک به شکلتغییرکدون TGG—›CGGدر اگزون 4 ژن زیر واحد کاتالیتیک A بر روی کروموزوم6(25p-24p6) در تمام بیماران میباشد که موجب جایگزینی اسید آمینه آرژنین به جای تریپتوفان شده و در نتیجه فعالیت آنزیم را به شدت تحت تاثیر قرار داده است(5، 4). قرار دادن تمامی این مطالعه‌ها در کنار علایم بالینی یکساننشان میدهد کهبه احتمال بسیار زیاد تمامی 205 بیمار شناسایی شده مــوجود در این استـــان، دارای توارث هموزیگوت جهش TGG—›CGG بوده و همین امر موجب کمبود شدید فاکتور13 در این افراد شده است. تاکنون 205 بیمار با کمبود شدید فاکتور 13 شناسایی شده و به صورت دورهای مورد ارزیابی بالینی و آزمایشگاهی و نیز درمان پروفیلاکتیک با رسوب کرایو(Cryoprecipitate) و پلاسمای تازه منجمـد(Fresh Frozen Plasma = FFP) قرار گرفته‌اند.
مواد و روش‌ها این مطالعه توصیفی طی سال 1390 بر روی 205 بیمار مبتلا به کمبود شدید فاکتور 13 که در بیمارستان علی‌اصغر تحت درمان پروفیلاکسی بودند صورت گرفت. تمامی بیمارانی که طی سال‌های 1376 تا 1390 دارای تظاهرات بالینی هم‌چون خونریزی از بند ناف، هماتوم، خونریزی تاخیری، سقط‌های مکرر و خونریزی مغزی بودند و آزمایشهای انعقادی روتین مانند PT ، PTT ، BT و شمارش پلاکت طبیعی داشتند، جهت انجام آزمایشهای تخصصی‌تر به آزمایشگاه انعقاد سازمان انتقال خون مرکز زاهدان معرفی گردیده و با آزمایش حلالیت لخته در محیط مونوکلرواستیک اسید 1% ارزیابی شدند و در صورت مختل بودن این آزمایش، تحت درمان پروفیلاکسی با رسوب کرایو و پلاسمای تازه منجمد قرار گرفتند. برای تمامی بیمارانی که دارای آزمایش مونوکلرواستیک اسید مختل بوده و مشکوک به کمبود فاکتور 13 بودند، پرونده تشکیل شده و اطلاعات مربوط به یافته‌های بالینی، جنسیت، سن و وابستگی والدین بیماران ثبت گردید. در مطالعه حاضر اطلاعات پزشکی مربوط به 15سال بیمـاران جمـع‌آوری شـده و سپـس بـه وسیلـه نرم‌افزار 17 SPSS مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. یافته‌ها از میان 205 بیمار مبتلا به کمبود فاکتور 13 با آزمایش حلالیت لخته در محیط مونوکلرواستیک اسید1% مختل، 98 نفر(8/47%) مرد و 107(2/52%) مورد زن با میانگین سنی 4/8 ± 7/12سال بودند(جدول 1).
جدول 1: توزیع فراوانی بیماران کمبود فاکتور 13 در استان سیستان و بلوچستان بر حسب سن و جنس
جنس سن
مرد (درصد)
زن (درصد)
کل (درصد)
زیر 5 سال
18 (1/39)
28 (9/60)
46 (100)
10-5 سال
30 (7/51)
28 (3/48)
58 (100)
15-10 سال
13 (6/40)
19 (4/59)
32 (100)
20-15 سال
17 (7/60)
11 (3/39)
28 (100)
بالای 20 سال
19 (5/47)
21 (5/52)
40 (100)
مجموع
97 (5/47)
107 (5/52)
204 (100)
جدول 2: پراکندگی کمبود فاکتور 13 در شهرستان‌های مختلف استان سیستان و بلوچستان
شهرستان
تعداد(نفر)
درصد
خاش
94
9/45
زاهدان
38
5/18
ایرانشهر
14
8/6
زابل
8
9/3
سراوان
28
7/13
سرباز
5
4/2
میرجاوه
16
8/7
چابهار
2
0/1
کل
205
100
پراکندگی بیماری در استان نشان میدهد شهرستان خاش دارای بالاترین فراوانی بیماری میباشد و 9/45% (94 نفر) بیماران، ساکن این شهر 200 هزار نفری میباشند. بر اساس بررسیهای اولیه، به نظر میرسد تمامی بیماران ساکـن شهرهـای دیگـر استان نیز از این شهر به سایر نقاط استان جابه‌جا شدهاند(جدول 2). بررسی علایم بالینی اولیه در بیماران نشان داده که شایعترین علامت بالینی این افراد در بدو تشخیص، به ترتیب خونریزی از بند ناف(4/84%)، هماتوم(6/54%) و خونریزی طولانی از محل زخم(2/30%) میباشد که پس از شروع درمان پروفیلاکتیک، این الگو کاملاً تغییر کرده و ضمن کاهش بروز علایم بالینی، کیفیت زندگی در این افراد نیز به نحو چشمگیری بهبود یافته است(8)(جدول 3).
جدول 3: علایم بالینی اولیه بیماران مبتلا به کمبود فاکتور 13 در استان سیستان و بلوچستان در بدو تشخیص بیماری بر حسب تعداد(درصد)
علایم بالینی
تعداد(درصد)
خونریزی از بند ناف
173 (4/84)
هماتوم
112 (6/54)
خونریزی طولانی از محل زخم
62 (2/30)
خونریزی از لثه
38 (5/18)
پتشی واکیموز*
32 (6/15)
خونریزی از بینی
24 (7/11)
خونریزی تاخیری پس از کشیدن دندان
17 (3/8)
خونریزی مغزی
14 (8/6)
خونریزی طولانی پس از ختنه
13 (3/6)
همارتروز**
7 (4/3)
خونریزی تاخیری پس از عمل
5 (4/2)
سقط جنین
3 (5/1)
عادت ماهیانه طولانی
1 (5/0)
*Petechi and Ecchymose **Hemarthrosis
هم‌چنین مطالعه گذشتهنگر در بیماران نشان میدهد که بسیاری از بیماران حاضر، در زمان قبل از تشخیص بیماری برخی از علایم بالینی را تنها یک بار تجربه کرده، در حالی که اغلب علایم بالینی به کرات در بیماران رخ داده و بیماران از وجود این مشکلات بالینی به دفعات رنج برده‌اند. بر اساس این مطالعه هماتوم شایعترین علامت بالینی تکرار شونده در این بیماران بود به نحوی که 166 بیمار این عارضه را چندین مرتبه تجربه کرده بودند. خونریزی طولانی ازمحل زخم(40 مورد) و خونریزی از بینی(32 مورد)، علایم تکرار شونده شایع بعدی بودند(جدول 4). تمامی بیماران پس از تشخیص کمبود شدید فاکتور 13 بلافاصله تحت درمان پروفیلاکتیک با پلاسمای تازه منجمد (FFP) و کرایوپرسیپیتات(Cryo) قرار گرفتند. بیماران بر حسب شرایط بالینی و شدت بیماری دوزهای متفاوتی از درمان پروفیلاکتیک را در دورههای زمانی متفاوتی دریافت کردند. دوز تجویزی FFP، یک کیسه به ازای هر 10 تا 20 کیلوگرم وزن بیمار بود که به صورت منظم هر 3 تا 4 هفته یک بار به بیماران تجویز شده بود. در صورت استفاده از کرایو، این فرآورده خونی به صورت 10 میلیلیتر به ازای هر کیلوگرم وزن بیمار هر 4 تا 6 هفته به بیماران تزریق گردید. تا سال 1389 تنها فرآوردههای موجود جهت درمان پروفیلاکتیک بیماران، پلاسمای تازه منجمد و رسوب کرایو بودند. از سال 1389 به بعد، کنسانتره فاکتور 13 تحت عنوان فیبروگامین در دسترس قرار گرفته و به بیماران تجویز گردیده است. دوز تجویزی این فرآورده، بسته به شرایط بالینی بیمار بین 10 تا 35 واحد بینالمللی (IU) به ازای هر کیلوگرم وزن بیمار هر 4 تا 6 هفته میباشد. نمودار 1 مقایسه بین میانگین کل فرآورده دریافتی توسط بیماران با کمبود فاکتور 13 و اختلالات انعقادی خونریزی‌دهنده را طی یک دوره حدود 19 ساله(1389-1370) نشان میدهد. پس از دریافت منظم درمان پروفیلاکتیک توسط بیماران، بررسیهای بالینی و آزمایشگاهی نشان داد که حدود 85% بیماران مبتلا به کمبود شدید فاکتور 13 پاسخ کاملاً مناسبی به درمان داده، تعدادی پاسخ نسبی و برخی از بیماران نیز پاسخ قابل ملاحظهای به درمان نشان ندادهاند که علت مورد اخیر میتواند تشکیل مهارکننده بر علیه فاکتور 13 باشد، هر چند بیان این موضوع با اطمینان بیشتر، نیازمند مطالعه‌های تکمیلی میباشد. علاوه بر این علی‌رغم درمان پروفیلاکتیک، 35 نفر(17%) از بیماران طی این مدت دچارخونریزی درون مغزی(intracranial hemorrhage) شدند که میانگیـن سنی این افراد 8/8 ± 8/15 سال بود(بین 3 تـا 35 سال). هـم چنین 17 بیمـار(8%) نیــز خونریـزی
جدول 3: فراوانی علایم بالینی تکرار شونده در بیماران با کمبود شدید فاکتور 13 در نخستین مراجعه بر حسب تعداد (درصد)
علایم بالینی
وقوع مکرر
یک بار وقوع
مجموع
هماتوم
116 (7/96)
4 (3/3)
120 (100)
خونریزی طولانی از محل زخم
40 (5/64)
22 (5/35)
62 (100)
خونریزی از بینی
32 (78)
9 (22)
41 (100)
خونریزی از لثه
28 (64)
16 (36)
44 (100)
پتی‌شی واکیموز
27 (84)
5 (16)
32 (100)
سقط جنین
7 (100)
-
7 (100)
عادت ماهیانه طولانی
3 (75)
1 (25)
4 (100)
همارتروز
10 (77)
3 (33)
13 (100)
خونریزی مغزی
2 (14)
12 (86)
14 (100)
خونریزی تاخیری پس از کشیدن دندان
13 (59)
9 (41)
22 (100)
تاخیر در بهبود زخم
1 (50)
1 (50)
2 (100)
نمودار 1 : میانگین واحد فرآورده دریافتی توسط بیماران مبتلا به کمبود فاکتور 13 طی یک دوره 19 ساله از سال 1370 تا 1389 در مقایسه با سایر اختلالات خونریزی‌دهنده در استان سیستان و بلوچستان(واحد کیسه)
خارج مغزی(extracranial hemorrhage) را در این مدت تجربه کردهاند. بررسیهای آماری حاکی از وجود ارتباط معناداری بین خونریزی درون مغزی و افزایش سن بیماران است(05/0p< ).
بحث اختلالات خونریزی‌دهنده نادر شامل آفیبرینوژنمی، کمبود فاکتورهای 2 و 5 ، کمبود مرکب فاکتور 5 و 8 و نیز کمبود فاکتورهای 7، 10، 11 و 13 بوده و در برگیرنده 3 تا 5 درصد از کل اختلالات انعقادی میباشند. پراکندگی این بیماری‌ها در مناطق مختلف دنیا متغیر بوده اما به نظر میرسد در این بین، کمبود فاکتور 7 با فراوانی 1 نفر در هر 500 هزار نفر دارای بالاترین شیوع و کمبود فاکتور 13 با فراوانی 1 نفر به ازای هر 2 میلیون نفر نادرترین اختلال باشد(1). با این وجود، این بیماری‌ها در مناطقی با نرخ بالای ازدواجهای فامیلی مانند سیستان و بلوچستان دارای شیوع بالاتری بوده و به نظر میرسد بالاترین شیوع بیماری در جهان مربوط به این استان باشد به گونه‌ای که تاکنون 205 بیمار مبتلا به کمبود فاکتور 13 در این مرکز هموفیلی بیمارستان علی اصغر شناسایی و تحت درمان پروفیلاکسی قرار گرفته‌اند. تشخیص بیماری در مرکز هموفیلی این استان بر اساس یافته‌های بالینی، تاریخچه خانوادگی و نیز انجام آزمون حلالیت در محیط مونوکلرواستیک اسید 1% در آزمایشگاه انعقاد سازمان انتقال خون زاهدان صورت می‌گیرد. تمامی بیمارانی که این آزمایش در آن‌ها مختل بود، بلافاصله با تشخیص احتمالی کمبود شدید فاکتور 13 تحت درمان پروفیلاکتیک با پلاسمای تازه منجمد(FFP) و کرایوپرسیپیتات(Cryo) قرار گرفتند. بیماران بر اساس شرایط بالینی و شدت بیماری دوزهای متفاوتی از فرآوردههای خونی فوق را دریافت می‌کردند. پلاسمای تازه منجمد و رسوب کرایو تنها فرآوردههای موجود جهت درمان پروفیلاکتیک بیماران تا سال 1389 بودند اما پس از این سال، کنسانتره فاکتور 13 تحت عنوان فیبروگامین در دسترس قرار گرفته و برای بیماران تجویز گردیده است. بررسی علایم بالینی بیماران حاکی از این بود که خونریزی از بند ناف شایعترین(4/84%) علامت بالینی بیماران مبتلا به کمبود شدید فاکتور 13 میباشد و هماتوم (6/54%) و خونریزی طولانی از محل زخم(2/30%)، علایم بالینی شایع بعدی بودند. علاوه بر این، تعـدادی از بیمـاران علایم بالینی خطرناکی را مانند سقط جنین(5/1%) و خونریزی مغزی(8/6%) بروز داده‌اند که وقوع چنین عوارض خطرناکی در کنار افزایش چشمگیر تعداد بیماران طی سال‌های 1385 (46 بیمار) تا 1391 (205 بیمار)، ضرورت توجه به این بیماری را طلبیده و خاطر نشان میسازد که در استان سیستان و بلوچستان با توجه به نرخ بالای ازدواجهای فامیلی و نیز فراوانی بالای کمبود فاکتور 13، چنانچه سیستم غربالگری مناسب جهت شناسایی ناقلین طراحی و اجرا نشده و از ازدواج افراد هتروزیگوت جلوگیری نگردد، در سال‌های آتی، هم‌چنان شاهد رشد سریع بیماری، مشابه روند رو به رشد سال‌های 1385 تا 1391، خواهیم بود که این موجب تحمیل هزینه‌های سنگین مالی بر سیستم بهداشتی کشور شده و هم چنین کیفیت زندگی خانواده‌های مبتلا را کاهش خواهد داد. نتیجه‌گیری به نظر میرسد استان سیستان و بلوچستان در جنوب شرق ایران دارای بالاترین شیوع کمبود فاکتور 13 در سراسر دنیا میباشد. این فراوانی بسیار بالای کمبود فاکتور 13 در این منطقه ناشی از فقدان سیستم غربالگری و تشخیص پیش از تولد در این استان است.
تشکر و قدردانی بدین‌وسیله از مدیر پایگاه انتقال خون زاهدان و کارکنان آزمایشگاه انعقاد این مرکز، قدردانی و تشکر میگردد.
Naderi M, Imani M, Eshghi P, Dorgalaleh A, Tabibian S, Alizadeh S, et al . Factor XIII deficiency in Sistan and Baluchistan province. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2013; 10 (3) :282-288 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-797-fa.html
نادری مجید، ایمانی محمود، عشقی پیمان، درگلاله اکبر، طبیبیان شادی، علیزاده شعبان، و همکاران.. گزارش کمبود فاکتور 13 انعقادی در سیستان و بلوچستان. فصلنامه پژوهشی خون. 1392; 10 (3) :282-288
