سطح سرمی فریتین بیماران تالاسمی ماژور دریافت‌کننده دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید در مقایسه با سایر داروهای شلاتور آهن فرهاد مدنی1، رویا تقوایی2، حسین اکبری3 چکیده سابقه و هدف اگر چه تزریق خون مهمترین راه کنترل تالاسمی ماژور است، اما این روش منجر بهتجمعآهندراندامهای مختلفبدن بیمارانمیشود. هدف از این مطالعه، مقایسه تأثیر داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید و سایر داروهای شلاتور آهن در سطح فریتین و علائم گوارشی در بیماران تالاسمی ماژور تحت درمان در مرکز تالاسمی دانشگاه علوم پزشکی کاشان در طی یک بازه دو ساله بود. مواد و روش‌ها این مطالعه نیمه تجربی بر روی 45 بیمار تالاسمی ماژور انجام شد. این بیماران در سال 1398 تحت درمان با دارویی غیر از دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید بودند. در سال 1399 کلیه بیماران تحت درمان دارویی با دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید قرار گرفتند. سطح فریتین سرمی هر سه ماه یک بار اندازهگیری شده، با مقادیر سال قبل مقایسه گردید و توسط آزمون‌های کولموگروف اسمیرنوف، t و آنوا و نرمافزار 19SPSS مورد تحلیل قرار گرفت. یافته‌ها در سالهای 1398 و 1399، تفاوت معناداری از نظر سطح فریتین سرمی دیده نشد. در سال 1399 با مصرف داروی دفراسیروکس جدید، در مجموع 1/11% بیماران دچار عوارض ناشی از مصرف دارو شدند که نسبت به سال قبل، کاهش قابل توجهی داشت(004/0 = p). نتیجه گیری تأثیر داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید در کاهش سطح فریتین سرمی بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور مشابه داروهای قبلی(دفراسیروکس قدیم، دفریپرون و دسفرال) است. البته بیماران مصرفکننده این دارو دچار عوارض گوارشی کمتری از جمله درد، تهوع، استفراغ و اسهال شدهاند و میزان رضایت از مصرف دارو به میزان قابل توجهی افزایش یافته است. کلمات کلیدی:دفراسیروکس، تالاسمی، فریتین تاریخ دریافت: 15/10/1400 تاریخ پذیرش: 31/01/1401
1- متخصص خون و سرطان کودکان ـ استادیار دانشکده علوم پزشکی دانشگاه علوم پزشکی کاشان ـ کاشان ـ ایران 2- مؤلف مسئول: دستیار تخصصی کودکان ـ دانشکده علوم پزشکی دانشگاه علوم پزشکی کاشان ـ کاشان ـ ایران ـ کد پستی: 8715973474 3- PhD آمار زیستی و اپیدمیولوژی ـ دانشیار دانشکده بهداشت ـ دانشگاه علوم پزشکی کاشان ـ کاشان ـ ایران
مقدمه تالاسمی یک بیماری بسیار شایع است که اولین بار در سال 1925، توسط پزشک متخصص اطفال توماس بنتون کولی در یک بیمار ایتالیایی کشف و به عنوان کمخونی کولی نامگذاری شد(1). هر چند تزریق خون مهمترین راه کنترل تالاسمی ماژور است، اما این روش منجر بهتجمع آهندربافتها و اندامهایمختلفبدن بیمارانمیشود. به همینمنظوراین بیماراننیازمند استفادهازداروهای شلاتکنندهآهن میباشندتاازصدمهبهبافتها و بخشهایمختلف بدنمانند قلب،کبد، کلیهها، تیروئید و سایر غدد درونریزجلوگیریبهعملآید(4-2). بیش از 40 سال است که تزریق دفروکسامین(DFO) به عنوان اولین درمان بیماران تالاسمی دچار افزایش میزان آهن شناخته میشود(5). روش تزریق زیر جلدی این دارو عوارض موضعی فراوانی در بیماران ایجاد میکند به طوری که بیماران تمایلی به استفاده از آن ندارند. داروهایی مثل دفریپرون(DFP) و دفراسیروکس(DFX) از جمله این داروهای خوراکی هستند که در سالهای گذشته معرفی و استفاده شدهاند. هم‌چنین داروی دفراسیروکس یا Exjade در سال 2005 توسط سازمان غذا و دارو برای مصرف کودکان مبتلا به تالاسمی با سن بیشتر از 2 سال تأیید شد(6). در سال 2015 این دارو با فرمولاسیون جدید و نام Jadenu عرضه شد که این نمونه دارای ویژگی سازگاری و قابلیت استفاده برای درصد بیشتری از بیماران به صورت روزانه میباشد(10-7). داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم به صورت قرص حلشونده در آب است و باید با معده خالی مصرف شود، در حالی که داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید به صورت قرص روکشدار است و میتواند قبل یا بعد از غذا مصرف شود. تاکنون پژوهشهای گستردهای در رابطه با مصرف داروهای خوراکی درمان تجمع آهن اضافی در بیماران تالاسمی انجام شده است. در مطالعهای که توسط چالمرز و همکاران در سال 2016 انجام شده، نشان داده است که استفاده از داروی DFX برای کودکان بالای 2 سال با یک دوز مشخص ، تأثیر بسیار قابل توجهی در کاهش آهن اضافـی قلب و کبد داشته و عوارض جانبی آن نیـز بسیـار کمتر از داروی DFO است(11). در مطالعه دیگری که در سال 2016 توسط عبدالملک حسن و همکاران بر روی 60 بیمار با سن بیشتر از 6 سال در مصر انجام و نتایج آن منتشر شده است، نشان داده شده که دو داروی DFO و DFX از نظر میزان مرگ و میر تفاوت قابل توجهی ندارند(12). نتایج مطالعهای که در سال 2014 توسط دادلی پنل و همکاران بر روی 197 بیمار مبتلا به تالاسمی با میانگین سنی 20 سال به منظور مقایسه تأثیر دو داروی DFO و DFX بر کاهش غلظت آهن کبد صورت گرفته است، نشان میدهد که اگر داروی DFO با دوز mg/kg/day 40 مصرف شود، تأثیر خیلی بهتری از DFX خواهد داشت(13). نتایج تحقیقی که در سال 2009 توسط طاهر و همکاران بر روی 264 بیمار به مدت 36 ماه انجام شده است، نشان داده که تأثیر داروی DFX در کاهش میزان آهن خون به ازای دوزهای بالاتر از mg/kg/day 30 بیشتر است(14). نتایج مطالعهای که در سال 2015 توسط الالفی و همکاران بر روی 96 بیمار جوان با تجمع بیش از حد آهن انجام شده است، حاکی از آن است که استفاده هم‌زمان و ترکیبی از DFX و DFP در کاهش میزان تجمع آهن اضافی در قلب بسیار مؤثر است(15). تجزیه و تحلیل آماری جامعی از مطالعه‌ها و پژوهشهای انجام شده قبل از سال 2018 در زمینه مقایسه اثرات داروهای DFX و DFP و DFO توسط دو و همکاران در چین انجام شده که نتایج کلی این مطالعه حاکی از آن است که در دوزهای پایین، داروی DFX نمیتواند برتری قابل توجهی نسبت به DFO داشته باشد؛ اما در دوزهای بالا تأثیرات مشابه با DFO و بهتر از آن خواهد داشت(16). در سال 2019 نتایج یک تحقیق یکساله بر روی 35 بیمار تالاسمی با سن بین 2 تا 18 سال در هند نشان داده است که داروی DFX به صورت قابل توجهی میزان آهن خون را در بیماران کاهش میدهد(17). اخیراً درسال 2020 یک مقایسه هزینه و قیمت برای داروهای DFX و DFO مصرفی توسط بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور با سن بین 2 تا 18 سال، توسط دکتر سیارسرایی و همکاران در ایران انجام شده است. نتایج این تحقیق نشان داده است که نسل جدید داروی DFX در کودکان و بزگسالان مقرون به صرفهتر میباشد(18). نتایج تحقیقی که توسط سارا تینسلی و همکاران در سال 2018 در آمریکا منتشر شده است نشان میدهد که جایگزینی نسل جدید داروی DFX به جای نسل قبلی آن مشکلات گوارشی بیماران را به صورت قابل توجهی کاهش میدهد(19). این مطالعه با هدف بررسی سطح فریتین سرمی و علائم گوارشی بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور که تحت درمان منظم تزریق خون هستند، در حین استفاده از نمونه ایرانی داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید(Jadenu) و مقایسه آن با سایر داروهای شلاتور آهن مصرفی قبل از شروع دفراسیروکس در مرکز تالاسمی دانشگاه علوم پزشکی کاشان در سالهای 1398 و 1399 انجام شد. مواد و روش‌ها این مطالعه نیمه تجربی از نوع کوهورت بر روی یک گروه بیمار تالاسمی ماژور که جهت دریافت منظم خون به مرکز تالاسمی دانشگاه علوم پزشکی کاشان مراجعه کردند، انجام شد. این بیماران در سال 1398 در این مرکز تحت درمان با دارویی غیر از دفراسیروکس جدید بودهاند. طبق دستورالعمل کشوری، سطح فریتین سرمی بیماران هر سه ماه یک بار اندازهگیری شده و در پرونده ثبت گردیده است. پس از انجام آزمایش‌های مورد نیاز، کلیه بیماران در سال 1399 تحت درمان دارویی با دفراسیروکس جدید قرار گرفته و سطح فریتین سرمی هر سه ماه یک بار اندازهگیری شده است. در نهایت این مقادیر با مقادیر سال قبل مقایسه شده و مورد تحلیل قرار گرفت. هم‌چنین با تهیه پرسشنامه مرتبط، علائم گوارشی بیماران قبل و بعد از استفاده از داروی دفراسیروکس بررسی گردید. دستورالعمل این تحقیق بر اساس قوانین بینالمللی بوده و پس از تصویب در کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی کاشان انجام شد. در این مطالعه، برای آنالیز دادهها از نرمافزار SPSS نسخه 19 استفاده گردید. جهت بررسی تبعیت دادهها از توزیع طبیعی، از آزمون کولموگروف اسمیرنوف استفاده شد. دادههای کمی به صورت میانگین و انحراف معیار بیان شده است. تغییرات فریتین سرم در هر گروه با استفاده از آزمون t زوجی و مقایسه گروهها با استفـاده از آزمونهـای Anova انجام شد. یافته‌ها در مجموع 27 بیمار مرد و 18 بیمار زن در سالهای 1398 و 1399 مورد مطالعه قرار گرفتهاند. در سال 1398، 32 نفر داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم، 9 نفر داروی دسفرال تزریقی و 4 نفر داروی دفریپرون مصرف کردهاند. سن بیماران در محدوده 8 تا 44 سال با میانگین 21 تا 24 سال میباشد. توزیع فراوانی نوع داروی مصرفی برحسب جنسیت بیماران در جدول ارائه شده است(جدول 1).
ملاحظه میشود که بیماران مصرفکننده داروی دفراسیروکس قدیم 8/68% مرد و بقیه زن بودهاند. در حالی که بیماران مصرفکننده دسفرال و دفریپرون به ترتیب 22% و 75% مرد بودهاند. البته ارتباط معناداری بین جنسیت بیماران با نوع داروی مصرفی در سال 1398 دیده نشد. میانگین و انحراف معیار سطح فریتین سرمی 32 بیماری که در سال 1398 داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم را مصرف میکردهاند و در سال 1399 از داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید استفاده نمودهاند، در دورههای سهماهه و در مجموع در جدول ارائه شده است (جدول 2). ملاحظه میشود که در دوره سه ماهه اول، میانگین سطح فریتین سرمی بیماران مصرفکننده دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم در سال 1398، ng/mL 93/1239 ± 19/1842 و در ســـال 1399، ng/mL 28/801 ± 88/1816 میباشد. هم‌چنین، در سـال
1398، میانگیـن کلی سطح فریتین سرمی ng/mL 06/918 ± 39/1615 و در سال 1399، برابر ng/mL 83/625 ± 76/1562 محاسبه شده است. در مجموع، تفاوت معناداری از نظر سطح فریتین سرمی در کلیه دورههای سه ماهه سالهای 1398 و 1399 و مقایسه کلی سطح فریتین سرمی در دو سال دیده نشد. میانگین و انحراف معیار سطح فریتین سرمی 9 بیماری که در سال 1398 داروی دسفرال را مصرف میکردهاند و در سال 1399 از داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید استفاده نمودهاند، در دورههای سه ماهه و در مجموع در جدول ارائه شده است(جدول 3). ملاحظه میشود که در سال 1398، میانگین کلی سطح فریتین سرمی ng/mL 83/625 ± 83/2430 و در سال 1399، برابر ng/mL 36/649 ± 66/1444 محاسبه شده است. در مجموع، تفاوت معناداری از نظر سطح فریتین سرمی در کلیه دورههای سهماهه سالهای 1398 و 1399 و مقایسـه کلـی سطح فریتین سرمی در دو سال دیده نمیشود. میانگین و انحراف معیار سطح فریتین سرمی 4 بیماری که در سال 1398 داروی دفریپرون را مصرف میکردهاند و در سال 1399 از داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید استفاده نمودهاند، در دورههای سهماهه و در مجموع در جدول ارائه شده است(جدول 4). ملاحظه میشود که در سال 1398، سطح فریتین سرمی دارای میانگین ng/mL 12/294 ± 25/2236 و در سال 1399، دارای میانگین ng/mL 97/410 ± 63/2215 محاسبه شده است. در مجموع، تفاوت معناداری از نظر سطح فریتین سرمی در کلیه دورههای سهماهه سالهای 1398 و 1399 و مقایسه کلی سطح فریتین سرمی در دو سال دیده نمیشود. میانگین و انحراف معیار سطح فریتین سرمی بیماران مورد مطالعه در سالهای 1398 و 1399 در دورههای سه ماهه و در مجموع در جدول ارائه شده است(جدول 5). ملاحظه میشود که در سال 1398، میانگین کلی سطح فریتین ng/mL 65/845 ± 44/1727 و در سال 1399، میانگین برابر ng/mL 18/897 ± 41/1794 محاسبه شده است. در مجموع، تفاوت معناداری از نظر سطح فریتین سرمی در کلیه دورههای سهماهه سالهای 1398 و 1399 و مقایسه کلی سطح فریتین سرمی در دو سال دیده نمیشود. عوارض گوارشی ناشی از مصرف داروهای مختلف در سالهای 1398 و 1399 در جدول ارائه شده است(جدول 6). ملاحظه میشود که در سال 1398 که داروهای دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم، دفریپرون، دسفرال
مصرف شده است، به ترتیب 9/28% ، 9/8% ، 8/17% و 2/2% بیماران عوارض گوارشی شامل درد، تهوع، استفراغ و اسهال را تجربه کردهاند. در سال 1399 با مصرف داروی دفراسیروکس جدید، در مجموع 1/11% بیماران دچار عوارض ناشی از مصرف دارو شده اند که نسبت به 1/41% سال قبل کاهش قابل توجهی صورت گرفته است (جدول 6). در مجموع، تفاوت معناداری از نظر عوارض ناشی از داروهای قبلی(سال 1398) در مقایسه با داروی دفراسیروکس جدید(سال 1399) دیده میشود(004/0 =p).
بحث در این مطالعه، تأثیر نمونه ایرانی داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید(Jadenu) و مقایسه آن با سایر داروهای شلاتور آهن در کاهش سطح فریتین سرمی و علائم گوارشی 45 بیمار مبتلا به تالاسمی ماژور در سالهای 1398 و 1399 تحت بررسی قرار گرفت. در سال 1398، 32 نفر داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم، 9 نفر داروی دسفرال تزریقی و 4 نفر داروی دفریپرون مصرف کردهاند و در سال 1399 همه بیماران از داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید استفاده نمودهاند. نتایج مطالعه نشان داد که در سال 1398، سطح فریتین بیماران دارای میانگین ng/mL 65/845 ± 44/1727 و در سال 1399، دارای میانگین ng/mL 4118/897 ± 41/1794 بوده است. در مجموع، تفاوت معناداری از نظر سطح فریتین سرمی در کلیه دورههای سه ماهه سالهای 1398 و 1399 و مقایسه کلی سطح فریتین سرمی در دو سال دیده نشد. در مجموع میتوان گفت که تفاوت قابل توجهی در تأثیر داروی دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید در سطح فریتین سرمی بیماران نسبت به سایر داروهای شلاتور آهن مشاهده نمیشود. با این حال، به دلیل تعداد محدود مصرفکنندگان داروهای دسفرال و دفریپرون و مدت زمان نسبتاً کوتاه این مطالعه، بررسی اثربخشی طولانی‌مدت داروی دفراسیروکس جدید میتواند در دوره طولانیتر با جامعه آماری وسیعتری صورت گیرد. در مطالعهای که در سال 2016 بر روی 69 بیمار با میانگین سنی 6/13 سال در طی 12 ماه در بیمارستان کودکان مفید تهران صورت گرفته است، نشان داده است که داروهای دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم و جدید از نظر اثربخشی در کاهش سطح فریتین سرمی تفاوت معنی داری ندارند و داروی دفراسیروکس جدید باعث کاهش بیشتر آهن تجمعیافته در قلب و کبد میشود(20). هم‌چنین در مطالعه مشابهی که در طی یک سال بر روی 118 بیمار با میانگین سنی 6/20 سال در بیمارستان شهید بهشتی یاسوج در سال 2018 صورت گرفته است، تفاوت قابل توجهی در اثر بخشی داروهای دفراسیروکس، دفروکسامین و دفریپرون در کاهش سطح فریتین بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور مشاهده نشده است و انتخاب داروی مناسب با توجه به هزینه، در دسترس بودن و رضایت بیمار توصیه شده است(21). به منظور بررسی عوارض ناشی از داروهای مختلف که در مطالعات قبلی به آن پرداخته نشده است، پرسشنامهای در اختیار بیماران قرار داده شده است. نتایج این مطالعه نشان میدهد که در سال 1398 که داروهای دفراسیروکس با فرمولاسیون قدیم، دفریپرون و دسفرال مصرف شده است، به ترتیب 9/28%، 9/8%، 8/17% و 2/2% بیماران عوارض گوارشی درد، تهوع، استفراغ و اسهال را تجربه کردهاند. در سال 1399 با مصرف داروی دفراسیروکس جدید، در مجموع 1/11% بیماران دچار عوارض ناشی از مصرف دارو شدهاند که نسبت به 1/41% سال قبل کاهش قابل توجهی صورت گرفته است (004/0 = p). در مجموع، تفاوت معناداری از نظر عوارض ناشی از داروهای قبلی(سال 1398) در مقایسه با داروی دفراسیروکس جدید(سال 1399) دیده میشود(004/0 p=). نتیجه‌گیری در مجموع میتوان نتیجه گرفت تأثیر داروی دفراسیروکس جدید در کاهش سطح فریتین سرمی بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور مشابه داروهای قبلی(دفراسیروکس قدیم، دفریپرون و دسفرال) است. البته بیماران مصرفکننده این دارو که به شکل قرص خوراکی است، دچار عوارض گوارشی کمتری از جمله درد، تهوع، استفراغ و اسهال شده و میزان رضایت از مصرف دارو به میزان قابل توجهی افزایش یافته است. البته شکل داروی جدید که به صورت قرص است و ناشتا مصرف نکردن آن نیز مطمئناً در پذیرش و احساس رضایت بیمار موثر بوده و شاید دلیلی بر کاهش عوارض گوارشی هم باشد. هم‌چنین ناگفته نماند که در این مطالعه، به دلیل شیوع گسترده کرونا و تأثیرات قابل توجه آن در کندی و نامنظمی روند درمان، مراجعه‌ها و انجام آزمایش‌های لازم، انتخاب و دسترسی به جامعه آماری وسیعتر میسر نبود. لذا با انجام مطالعه‌های طولانی مدتتر با جامعه آماری وسیعتر و درصورت امکان بین دانشگاهی، بررسی اثر بخشی طولانی مدت داروی دفراسیروکس جدید و عوارض آن نسبت به داروهای قبلی میتوان به نتایج تکمیلی دست یافت. تشکر و قدردانی بدین‌وسیله نویسندگان این مقاله بر خـود لازم می‌داننـد از همکاری و مساعدت کارکنان محترم مرکز تالاسمی دانشگاه علوم پزشکی کاشان تشکر نمایند. این مقاله با کد اخلاق IR.KAUMS.MEDNT.REC.1400.024 در کمیته اخلاق دانشگاه مجوز گرفته است.
Madani F, Taghvaee R, Akbari H. Assessment of Serum Ferritin Level in Thalassemia Major Patients Receiving Deferasirox in Comparison with Other Iron Chelators. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2022; 19 (3) :200-207 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1440-fa.html
مدنی فرهاد، تقوایی رویا، اکبری حسین. سطح سرمی فریتین بیماران تالاسمی ماژور دریافت‌کننده دفراسیروکس با فرمولاسیون جدید در مقایسه با سایر داروهای شلاتور آهن. فصلنامه پژوهشی خون. 1401; 19 (3) :200-207
