ویروس SARS-COV-2؛ پاسخ‌های ایمنی و ایمونوپاتوژنز بیماری نیلوفر کاظمی بابا احمدی1، مریم خیراندیش2 چکیده سابقه و هدف در دسامبر ۲۰۱۹ بیماری کرونا ویروس(COVID-19) که یک عفونت نوظهور دستگاه تنفسی است، توسط ویروس SARS-COV-2 ایجاد و در ووهان چین شیوع پیدا کرد. قدرت بالای سرایت این بیماری سبب شد، در مدت کوتاهی افراد زیادی در سراسر جهان به بیماری مبتلا گردند. ابتلا به این عفونت سبب برهم خوردن تعادل سیستم ایمنی به واسطه ترشح فراوان سایتوکاین‌های پیش التهابی مثلTNF-α ، IL-6 و IL-1 شده و منجر به بروز طوفان سایتوکاینی می‌گردد. نظر به اهمیت و نقش ویروس‌های نوظهور در سلامت خون و فرآورده‌های آن، در بخش اول این مقاله به مبحث ویروس شناسی، پاسخ‌های ایمنی و ایمونوپاتوژنز این بیماری پرداخته خواهد شد. مواد و روش‌ها در این مطالعه مروری واژگان کلیدی در پایگاه‌های Science Direct ، PubMed ،Scopus و سایت ژورنال‌های Nature Science ، Elsevier ، Cell ، BMJ وLancet جستجو شده و نهایتاً ۱۴۸ مقاله استفاده گردید. یافته‌ها ظهور گونه‌های جدید ویروس SARS-CoV-2 که به دنبال جهش بالای این ویروس رخ می‌دهد، ضمن افزایش قابلیت فرار از سیستم ایمنی و قدرت سرایت بیشتر آن، سبب ناکارآمدی واکسن‌های تولیدی می‌شود. سیگنال‌ها و پاسخ‌های سیستم ایمنی در پاسخ به SARS-CoV-2 سبب تولید سونامی سایتوکاینی شده، هم‌زمان با تاثیرات هم‌افزایی آن‌ها سبب القای پانوپتوزیس، نقص چند ارگانی و مرگ می‌گردد. نتیجه گیری به علت گسترش و انتشار وسیع ویروس SARS-CoV-2 و ماهیت بی‌سابقه آن در ایجاد بیماری، پرداختن به آن بسیار با اهمیت است. با این حال به دلیل ماهیت ژنومی ویروس، احتمال وقوع بالای موتاسیون‌های مختلف و ظهور گونه‌های جدید، هنوز اطلاعات دقیق و جامعی از توانمندی‌های ویروس در فرار از سیستم ایمنی و مکانیسم‌های بیماری‌زایی آن در دسترس نیست و در این زمینه تناقضات زیادی وجود دارد. با این همه در این مقاله با مرور بر مقالات و منابع چاپ شده تا زمان تهیه آن، تلاش شده است تا از آخرین مطالب علمی در دسترس و موثق استفاده گردد. کلمات کلیدی: SARS-CoV-2، پاسخ ایمنی، دستگاه تنفس تاریخ دریافت: 11/10/1400 تاریخ پذیرش: 24/11/1400
1- دانشجوی کارشناسی ارشد هماتولوژی و بانک خون ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران 1- مؤلف مسئول: PhD ایمنی‌شناسی پزشکی ـ دانشیار مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران ـ صندوق پستی: 1157-14665
مقدمه اپیدمی کرونا ویروس ۲۰۱۹ (COVID-19) در شهر ووهان چین برای اولین بار در تاریخ ۳۱ ژانویه ۲۰۲۰ توسط سازمان بهداشت جهانی(WHO : World Health Organization) گزارش شد(1). امروزه این ویروس به یک تهدید بزرگ برای سلامت عمومی در سرتاسر جهان تبدیل شده است. COVID-19 متعاقب عفونت با ویروس سندرم تنفسی حاد(SARS-COV-2 : Server acute respiratory syndrome coronavirus 2) ایجاد می‌شود و اولین بار در دسامبر ۲۰۱۹ در افرادی که در بازارهای فروش مواد غذایی دریایی در ووهان چین کار می‌کردند، یافت شد. ویروس نوظهور مشابه SARS-COV و MERS-COV ها بوده و از دسته b کرونا ویروس‌ها می‌باشد(2). ویروس از طریق تماس انسان به انسان منتقل می‌شود؛ البته گفته می‌شود احتمال انتقال از حیوان به انسان هم وجود دارد(3). علایم بالینی در این بیماری شامل تب، سرفه، سردرد، گلو درد، تنگی نفس در فرم‌های خفیف تا متوسط و در فرم‌های شدید علاوه بر موارد ذکر شده سندرم زجر تنفسی حاد(ARDS)، انعقاد منتشره درون عروقی(DIC) و نقص ارگان‌های داخلی هم مشاهده شده است(5، 4). پاتوژنز بیماری تا حدودی مشابه SARS است. ویروس از طریق اتصال به گیرنده اصلی خود که ACE2 (و گیرنده کمکی TMPRSS2) است و روی طیف گسترده‌ای از سلول‌ها و بافت‌های بدن بیان می‌شود؛ وارد پنوموسایت‌های ریه، آلوئول‌ها و بافت‌های تنفسی می‌شود. متعاقب آلودگی با ویروس، سلول‌های ایمنی شروع به ترشح سایتوکاین و کموکاین در بافت درگیر کرده و تعداد زیادی از سلول‌های ایمنی به محل فراخوانده شده و تولید سایتوکاین‌های التهابی مثل TNF-α، IL-1 و IL-6 می‌کنند که مشکلات اصلی بیماران به خاطر تولید وسیع همین سایتوکاین‌ها و طوفان سایتوکاینی تولید شده می‌باشد(8-6). ظهور گونه‌های جدید ویروسSARS-CoV-2 که به دنبال جهش بالای این ویروس رخ می‌دهد، سبب افزایش قابلیت فرار از سیستم ایمنی و قدرت سرایتو انتشار بیشتر آن می‌گردد. این فرآیند به نوبه خود می‌تواند سبب ناکارآمدی واکسن‌های تولیدی علیه ویروس SARS-COV-2 گشته؛ میزان ابتلا به عفونت، بستری شدن و مرگ را افزایش دهد(9). نظر به اهمیت و نقش ویروس‌های نوظهور در سلامت خون و فرآورده‌های سلولی و پلاسمایی آن، در بخش اول این مقاله به مبحث ویروس‌شناسی، پاسخ‌های ایمنی و ایمونوپاتوژنز این بیماری و در بخش دوم به مباحث مرتبط با سلامت خون و فرآورده‌های آن پرداخته خواهد شد(14-10). تاریخچه: SARS-CoV-2 یک عضو بسیار بیماری‌زا از خانواده کرونا ویروس‌ها است. با توجه به میزان بالای مرگ و میر ناشی از همه گیری COVID-19، درک پاتوژنز مولکولی SARS-CoV-2 و ویژگی‌های ژنوم آنبرای ابداع مداخلات بیماری و استراتژی‌های تولید واکسن ضروری است(15). کرونا ویروس‌ها اولین بار در دهه ۱۹۶۰ کشف شدند. این دسته از ویروس‌ها شامل ویروس‌های عامل ایجاد کننده سرماخوردگی(HcoV-229E) و انواع ویروس‌های کرونای حیوانی و پرندگان، مانند ویروس برونشیت عفونی(IBV) است که طیور را آلوده می‌کند(16). بروز SARS-CoV در سال‌های ۲۰۰۲و ۲۰۰۳ و MERS-COV در سال ۲۰۱۲ پتانسیل انتقال این دسته از ویروس‌ها را از حیوان به انسان و از فرد به فرد نشان داد(17). در مجموع، هفت ویروس کرونای انسانی(HcoVs) تاکنون کشف شده است(18). اپیدمی کرونا ویروس ۲۰۱۹ (COVID-19) در شهر ووهان چین برای اولین بار در دسامبر ۲۰۱۹ توسط سازمان بهداشت جهانی(WHO) گزارش شد. با توجه به گستردگی و وخامت بیماری، سازمان بهداشت جهانی وضعیت اضطراری جهانی را در رابطه با بیماری اعلام کرد(19). تقریباً یک سال پیش قبل از این که واریانت‌های مختلف مثل دلتا و انواع دیگر ایجاد شوند؛ ویروس شناسان تئودورا هاتزییوآنو و پل بینیاسز، هر دو در دانشگاه راکفلر در شهر نیویورک، تصمیم گرفتند نسخه‌ای از پروتئین کلیدی SARS-CoV-2 را با استفاده از آن بسازند و توانایی گریز ویروس را از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده که باعث حفاظت در برابر عفونت می‌شوند؛ بسنجند. هدف از این کار شناسایی قسمت‌هایی از پروتئین Spike بود که هدف آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قرار می‌گیرد. با این روش بخش مهمی از پاسخ‌های سیستم ایمنی بدن انسان به ویروس را می‌توان شبیه‌سازی کرد. بنابراین، محققان جهش‌های شناسایی شده در آزمایشگاه را با هم ترکیب کردند و آن‌ها را در ویروس‌های مشابه بی‌ضرر که قادر به ایجاد بیماری نبودند، قرار دادند. نتایج نشان داد که جهش در Spike باعث گریز ویروس از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده تولید شده توسط افراد مورد آزمایش که بهبود یافته و یا واکسینه شده‌اند، می‌شود و می‌تواند مقاومت ویروس را در برابر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده افزایش دهد؛ اما با این وجود برای همه افراد این پاسخ‌ها یکسان نیست(21، 20). مواد و روش‌ها این مقاله به مرور ویژگی‌ها، ویروس‌شناسی و ژنتیک SARS-CoV-2 ، ایمونولوژی و ایمونوپاتوژنز آن می‌پردازد. در این مطالعه مروری واژگان کلیدی COVID-19 ، Disease, Virus ، Viral Infections ،SARS-CoV-2 ، 2019-nCoV Diseases ، Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection در بین حدود ۲۵۰ مقاله مرتبط در پایگاه‌هایScience Direct ، PubMed ، Scopus و سایت ژورنال‌های Nature Science ، Elsevier ، Cell ، BMJ و Lancet جستجو شده و نهایتاً ۱۴۸ مقاله استفاده گردید. یافته‌ها ویروس‌شناسی و ژنتیک: کرونا ویروس‌ها از راسته نیدوویرال‌ها و خانواده کرونا ویریده هستند. زیر خانواده‌های کرونا ویرینه و توروویرینه از خانواده کرونا ویریده منشاْ می‌گیرند. از طرفی زیر خانواده کرونا ویرینه به چهار جنس آلفا، بتا، گاما و دلتا تقسیم می‌شود(22). ویروس‌های جنس آلفا کرونا ویروس و بتا کرونا ویروس بیشتر پستانداران را آلوده می‌کنند؛ در حالی که گاما کرونا ویروس‌ها گونه‌های پرندگان و جنس دلتا کرونا ویروس‌ها را هم در پستانداران و هم در پرندگان می‌توان مشاهده کرد. کرونا ویروس‌ها را می‌توان از گونه‌های مختلف جانوری جدا کرد. این دسته از ویروس‌ها قطری بین ۱۲۰ نانومتر و ژنومی خطی تا ۳۲ کیلوباز دارند و عمدتأ کروی هستند(23، 18). SARS-CoV-2 از دسته بتا کرونا ویروس‌ها و یک ویروس کروی شکل پوشش‌دار است که دارای ۴ پروتئین ساختاری و ۱۶ پروتئین غیر ساختاری است. پروتئین‌های ساختاری، پروتئین نوکلئوکپسید(N)، پروتئین غشاء(M)، پروتئین سنبله (S) و پروتئین پوششی(E) هستند(شکل ۱). RNA ویروس در جهت 5' به 3' کد می‌شود؛ که آن را به یک ویروس RNAدار سنس مثبت تبدیل می‌کند و می‌توان RNA را مستقیماً به عنوان یک RNA پیام‌رسان در نظر گرفت. RNA رپلیکاز هم در انتهای 5' ژنوم کدگذاری می‌شود. RNA رپلیکاز یک کمپلکس پروتئینی بزرگ است که توسط ژن replicase کد می‌شود. اعتقاد بر این است که کمپلکس replicase از حداکثر ۱۶ زیر واحد ویروسی و تعدادی پروتئین سلولی تشکیل شده است که نوع ۱۴(nsp14) دارای فعالیت تصحیح‌کننده می‌باشد که باعث می‌شود میزان جهش‌ها حین تکثیر پایین بماند(25، 24). تعداد متغیری ORFهای(Open Read Frame) کوچک بین ژن‌های حفاظت شده مختلف (ORF1ab، Spike، E، Mو N) و در پایین‌دست ژن نوکلئوکپسید در دودمان‌های مختلف کرونا ویروس وجود دارد. ژنوم ویروس دارای ویژگی‌های متمایزی است، از جمله یک قطعه N ترمینال منحصر به فرد که در پروتئین Spike وجود دارد. ژن‌های پروتئین‌های ساختاری اصلی در همه کرونا ویروس‌ها به ترتیب 5'-3' به صورت S، E، M و N وجود دارند(شکل۲)(27، 26). یک ویروس CoV معمولی حداقل شش ORF در ژنوم خود دارد. ORFها(ORF1a/b)، حدود دو سوم کل طول ژنوم را احاطه کرده و ۱۶nsp که شامل nspهای ۱ تا ۱۶ می‌شود را کد می‌کنند. ORF1a و ORF1b دارای یک تغییر در چارچوب خواندن هستند و دو پلی‌پپتید به نام‌های pp1a و pp1ab را کد می‌کنند. به واسطه پروتئاز شبه کیموتریپسین(3Clpro) یا پروتئاز اصلی(Mpro) و یک یا دو پروتئاز شبه پاپائین، ۲ پلی‌پپتید تولید شده به ۱۶ nsp مختلف پردازش می‌شوند(28). تمام پروتئین‌های ساختاری و غیر ساختاری توسط sgRNAهایCoV ترجمه می‌شوند. ۴ پروتئین ساختاری اصلی که شامل پروتئین‌های اسپایک(S)، غشاء (M)، پوشش(E) و نوکلئوکپسید(N) هستند، توسط ORFهای۱۰ و ۱۱، که یک سوم ژنوم ویروس را به خود اختصاص می‌دهند و در انتهای ¢3 ژنوم قرار دارند، کد می‌شوند(31-29). در کنار این ۴ پروتئین ساختاری اصلی، CoV های مختلف پروتئین‌های ساختاری و غیر ساختاری دیگری مثل HE (Hemagglutinin esterase) ، 3a/b و 4a/b را هم کد می‌کنند. این پروتئین‌ها عملکرد مهمی در حفظ ژنوم ویروس و تکثیر آن دارند(32، 29).
گونه‌های مختلف ویروس SARS-CoV-2 : گونه یا واریانت‌های SARS-CoV-2 بر اساس رده و جهش‌های رخ داده، طبقه‌بندی می‌شوند. در نتیجه، ویروس‌های متعلق به جد یکسان، اما حاوی جهش‌های مختلف، می‌توانند در دسته‌های گوناگون طبقه‌بندی شوند. واریانت‌ها سبب افزایش انتقال، شدت بیماری و توانایی فرار از ایمنی هومورال می‌شوند. افزایش قابلیت انتقال با توانایی یک واریانت برای پیشی گرفتن از واریانت‌های دیگر و با افزایش عفونت مجدد در مقایسه با سایر واریانت‌ها نشان داده می‌شود. طی ماه‌های گذشته شاهد ظهور چهار گونه نگران‌کننده SARS-CoV-2 (آلفا، بتا، گاما و دلتا و اخیرا اُ میکرون) بوده‌ایم که با افزایش انتقال، افزایش خطر عفونت مجدد و یا کاهش کارآیی واکسن‌ها مرتبط بودند. گونه‌های مختلف SARS-CoV-2 به دلیل جهش‌های مختلف در ژنوم ایجاد می‌شوند و باعث می‌شوند که ویروس از اثر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده دور بماند(36-34). بسیاری از جهش‌ها و ویژگی‌های بیولوژیکی SARS-CoV-2 به طور فزاینده‌ای شناسایی شده‌اند. اکثر جهش‌های در حال ظهور اثرات محافظتی آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده تولید شده توسط عفونت و یا واکسیناسیون و حتی پاسخ‌های ایمنی ذاتی را کاهش می‌دهند(39-37). آلفا [Alpha (B.1.1.7)]: اولین گونه‌ای که در اواخر دسامبر ۲۰۲۰ در انگلستان(بریتانیا) یافت شد، گونه آلفا بود. گونه آلفا متحمل ۲۳ موتاسیون مختلف، از جمله ۱۴ جهش غیر مترادف(Nonsynonymous mutation)، ۳ حذف و ۶ جهش مترادف می‌شود. به واسطه جهش‌های رخ داده در spike سرایت و بیماری‌زایی ویروس نسبت به گونه عادی افزایش پیدا می‌کند(40). پروتئینNsp1 آلفا کرونا ویروس همانند بتا باعث سرکوب سیستم ایمنی میزبان می‌شود و نشان داده شده که با چندین مرحله از مسیر پاسخ‌های ایمنی بدن تداخل دارند(41). گونه‌هایی از این دسته شامل HcoV-229E و NL63 می‌باشند که اغلب عفونت خفیف می‌دهند(43، 42). بتا [Beta (B.1.351, B.1.351.2, B.1.351.3)]: گونه بتا برای اولین بار در دسامبر ۲۰۲۰ در آفریقای جنوبی گزارش شد. از این دسته می‌توان HcoV-HKU1 ، HCoVOC43 ، SARS-CoV و MERS-CoV را نام برد که در این دسته SARS-CoV و MERS-CoV بسیار بیماری‌زا بوده و عفونت شدید می‌دهند ولی نوع HcoV-HKU1 همانند HcoV-229E و NL63عفونت خفیف می‌دهد(42). گونه بتا حاوی ۳ جهش در پروتئین Spikeمی‌باشد که شامل K417N ،E484K ، N501Y هستند. این موتاسیون‌ها باعث می‌شوند که ویروس راحت‌تر به سلول میزبان اتصال پیدا کند در نتیجه راحت‌تر سلول را آلوده کند. موتاسیون‌های N501Y ، E484K در RBD ویروس رخ می‌دهند. در کنار این موارد گونه بتا متحمل ۵ موتاسیون دیگر از جمله L18F ، D80A ، D215G ، R246I ، A701 شده که نسبت به موتاسیون‌های قبلی اهمیت کمتری دارند(45-43). گاما] (P.1، P.1.1، P.1.2) یا (B.1.1.28.1)[ : گونه دیگری که باعث بیماری می‌شود، در ژاپن در ژانویه ۲۰۲۱ شناسایی شد. این گونه دارای۱۷ جایگزینی اسید آمینه است که ۱۰ مورد آن در پروتئین Spike می‌باشد. سه جهش پروتئین Spike شامل N501Y ، E484K و K417T. P.1 ، بسیار نگران‌کننده هستند. هم‌چنین این گونه دارای ۲ زیرگونه مختلف 28-AM -1 و 28-AM-2 است، که هر دو دارای جهش‌های E484K ، N501YK417 می‌باشند(47، 46، 43). دلتا ]([(B.1.617.2 : گونه دلتا یا هندی اولین بار در اواخر سال ۲۰۲۰ در هند شناسایی و در ژوئن ۲۰۲۱ به عنوان "گونه نگران‌کننده " (Variant of concern) اعلام شد. علت آن رخداد موج دوم هند و موج سوم در بریتانیا و آفریقای جنوبی بود. تا جولای ۲۰۲۱ تعداد موارد ابتلا در آسیا، ایالات متحده و استرالیا هم به شدت افزایش یافت. ژنوم B.1.617.2 دارای ۱۳ جهش است که چهار مورد از آن‌ها(D614G ،T478K ، L452R ، P681R) در پروتئین Spike بوده و نگران‌کننده می‌باشد. جهش D614G ویروس را بسیار مسری کرده و قابلیت انتقال را افزایش داده است. عدد تولید(RO : Reproductive number) برای SARS-COV-2 به طور متوسط حدود 5/1 تا 5/3 است که نشان می‌دهد ویروس بسیار عفونی است. بJا این حال، نوع دلتا با میانگین مقدار 7 = Ro ، حتی عفونی‌تر از نوع عادی است. یعنی هر فرد مبتلا می‌تواند هفت نفر دیگر را مبتلا کند. با چنین مقدار R0 بالایی، نوع دلتا SARS-COV-2 را می‌توان به اندازه ویروس آبله مرغان مسری در نظر گرفت(50-48، 43). اُ میکرون: Omicron]( B.1.1.529)[: محققان در آفریقای جنوبی گونه جدیدی را ردیابی کردند که باعث عفونت SARS-CoV-2 می‌شود. این گونه دارای تعداد زیادی از جهش‌های موجود در گونه‌های دیگر از جمله دلتا است و به نظر می‌رسد که به سرعت در سراسر آفریقای جنوبی و متعاقب آن در جهان گسترش می‌یابد. محققان B.1.1.529 را در داده‌های توالی ژنوم از بوتسوانا بررسی کردند. این نوع متمایز حاوی بیش از ۳۰ تغییر در پروتئین spike است. بسیاری از تغییرات مشاهده شده مشابه گونه‌های دلتا و آلفا می‌باشند و با افزایش عفونت، انتقال و توانایی فرار از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در افراد واکسینه و بهبود یافته مرتبط هستند(52، 51). بررسی‌ها نشان می‌دهند موتاسیون‌هایی که در ORF S و پروتئین spike رخ می‌دهند، ویروس را برای ورود به سلول‌های موش به واسطه رسپتور ACE2 بر خلاف سایرگونه‌ها توانا می‌سازند و حتی ویروس می‌تواند از موش دوباره به انسان منتقل شود. بررسی‌های ژنومیک نشان می‌دهند که موتاسیون‌های رخ داده در موش با موتاسیون‌های رخ داده در انسان هم پوشانی دارند(17). با این حال هنوز اطلاعات کاملی از این گونه در دسترس نیست و مطالعه‌های بیشتری در این زمینه لازم است. چرخه ورود و تکثیر ویروس در سلول میزبان: ویروس با استفاده از دومین متصل شونده به رسپتور (RBD : Receptor Binding Domain) زیر واحد S1 پروتئین spike به رسپتور آنزیم مبدل آنژیوتانسین(ACE2) متصل می‌شود. زیر واحد S2 پروتئین S را به غشاء سلول میزبان متصل می‌کند و نقشی مشابه لنگر ایفا می‌کند. در حالت عادی زیر واحدهای پروتئین Spikeبه هم متصل‌اند و جدا نیستند. به محض اتصال به سلول میزبان، پروتئین S توسط پروپروتئین‌های کانورتاز مانند فورین در سلول‌های تولید کننده ویروس، شکسته شده و به زیر واحدهای S1 و S2 تبدیل می‌شود(53، 8). عمده سلول‌هایی که به واسطه ویروس آلوده می‌شوند پنوموسیت‌های تیپ ۲ ریه هستند که در ترشح سورفاکتانت دخالت دارند(54). ویروس به واسطه گیرنده‌های hACE2 (Human Angiotensin-Converting Enzyme2) و CD90L وارد پنوموسیت می‌شود. این اتصال باعث ادغام غشای لیپیدی ویروس با غشای سلولی میزبان می‌شود و در نتیجه ویروس وارد سلول می‌گردد(56، 55). بعد از ورود به سلول، ژنوم RNA ویروس که ۶ تا ۱۰ چارچوب خوانش باز(ORF) دارد؛ ژن رپلیکاز را کد می‌کند. ORF1a و ORF1b حدود دو سوم ژنوم ویروس را به خود اختصاص داده و در نهایت به دو پروتئین pp1a و pp1ab ترجمه می‌شوند. این دو پروتئین انواع مختلف پروتئین‌های غیر ساختاری را ایجاد می‌کنند. پروتئین‌های pp1a و pp1ab در رونویسی و نسخه‌برداری دخالت دارند. یک سوم ژنوم ویروسی باقی مانده سایر ORFها را کد می‌کند و با کمک RNA پلی‌مراز وابسته به RNA ، RNA آنتی‌سنس(3'به5') را کد می‌کند. RNA آنتی‌سنس تکثیر شده و با کمک پلی‌مراز وابسته RNA به یک رشته سنس مثبت کامل تبدیل می‌شود. علاوه بر این RNA آنتی‌سنس به دلیل رونویسی ناپیوسته چندین RNA ساب ژنومیک هم تولید می‌کند. این RNAهای ساب ژنومیک پروتئین‌های ساختاری ویروس (E، N، M و S) را تولید می‌کنند. ذرات ویروسی تولید شده در شبکه آندوپلاسمی سلول میزبان و دستگاه گلژی سرهمبندی می‌شوند(57، 26). در طول فرآیند تکثیر، خطاهایی در ژنوم رخ می‌دهد که منجر به ایجاد جهش‌هایی شده که باعث ایجاد انواع گونه‌های مختلف می‌شود. در نهایت ذره ویروسی به واسطه اگزوسیتوز یا فیوز شدن با غشای پلاسمایی آزاد می‌شود(شکل 3)(59، 58، 56). مطالعه‌ها نشان می‌دهند سه محل متمایز N-گلیکوزیلاسیون در سطح SARS-CoV-2 در بین ۵۷۳۱۱ پروتئین Spike بازیابی شده از پایگاه داده NCBI-Virus ، به شدت حفظ شده‌اند و در تعامل با ACE2 نقش دارند. STT3A یک گلیکوزیل ترانسفراز کلیدی است که گلیکوزیلاسیون Spikeرا کاتالیز می‌کند و با شدت بیماری رابطه مستقیم دارد. به نظر می‌رسد که مهار STT3A با استفاده از مهارکننده‌های گلیکوزیلاسیون، باعث کاهش میزان گلیکوزیلاسیون گونه‌های آلفا(B.1.1.7) و بتا (B.1.351) شده و ضمن کاهش شدت بیماری، سبب افزایش توانمندی خنثی‌سازی آنتی‌بادی‌ها و حفظ اثر بخشی واکسن‌ها می‌شود. در نتیجه توانایی خنثی‌سازی آنتی‌بادی‌های ساخته شده به دنبال ابتلا طبیعی و تزریق واکسن حفظ شده، و شدت عفونت SARS-CoV-2 کاهش می‌یابد(59، 9).
توژنز ویروس: وقتی ویروس به رسپتور ACE2 متصل می‌شود باعث کاهش بیان ACE2 و افزایش تولید AT2 (Angiotensin2) می‌شود. این رسپتور روی طیف گسترده‌ای از سلول‌های بدن به خصوص پنوموسیت‌های ریه و سلول‌های اپیتلیال مجاری هوایی بیان می‌شوند(62). AT2 باعث افزایش نفوذپذیری عروق ریه شده و متعاقب این نفوذپذیری، ریه دچار ادم و آسیب می‌شود(63، 56). با ورود ویروس به سلول میزبان و تکثیر آن‌ها، پنوموسیت‌ها و آلوئول‌ها، آسیب دیده و متعاقب این آسیب تولید سورفاکتانت و تبادل گاز در ریه با مشکل مواجه می‌شود(64). علاوه بر این، ویروس با آلوده کردن سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن و سلول‌های دندریتیک میزبان باعث فعال شدن ماکروفاژها و دیگر سلول‌های سیستم ایمنی شده و یک واکنش شدید ایمنی در بدن ایجاد می‌شود. به تبع آن سایتوکاین‌های پیش التهابی (IFN-α ، IFN-g ، IL-1ß ، IL-6 ، IL-12 ، IL-8 ، IL-33 ، TNF-α ، TGF-ß) و کموکاین(CCL2 ، CCL3 ، CCL5 ، CXCL8 ، CXCL9 ، CXCL10) در حجم وسیع ترشح می‌شوند و سبب طوفان سایتوکاینی می‌گردد(65، 8). این مدیاتورهای التهابی باعث فراخوانی سلول‌های سیستم ایمنی به خصوص نوتروفیل به بافت ریه می‌شوند. ماکروفاژهای ریوی، اپیتلیوم مجاری هوایی و سلول‌های دندریتیک عناصر سلولی و کلیدی دفاع ذاتی میزبان در برابر عفونت‌های تنفسی هستند. در حالی که ماکروفاژهای ریوی در سطح اپیتلیال مجرا قرار دارند، سلول‌های دندریتیک به وفور در زیر اپیتلیوم قرار دارند. این مکان‌های استراتژیک سلول‌ها در مجاری هوایی، نقش این سلول‌ها را در پاتوژنز ویروس، مشخص می‌سازد(66). به محض فراخوانی سلول‌هایی مثل نوتروفیل و ماکروفاژ به محل آسیب، این سلول‌ها شروع به تولید آنزیم و مواد ترشحی، کرده، که سبب آسیب لایه‌های زیرین سلول‌های اپیتلیال و سلول‌های اندوتلیال می‌شود. با آسیب اندوتلیال سیستم‌های انعقادی و پلاکت فعال شده و با مصرف فاکتورهای انعقادی و پلاکت‌ها، واکنش انعقاد منتشره درون عروقی رخ داده و خون رسانی به بافت‌های دورتر مثل کلیه و کبد کاهش می‌یابد. به همین دلیل در فرم‌های شدید بیماری شاهد نقص چند ارگانی مثل اختلال در کلیه، کبد و... هستیم(شکل۴)(69-67). مکانیسم دقیق پاتوژنز بیماری هنوز به طور کامل مشخص نیست. با این حال، بررسی‌های پاتولوژیک نمونه‌های به‌دست آمده از بیمارانی که فوت کرده‌اند، آسیب منتشر آلوئولی و تغییرات مورفولوژیکی را در مراحل و درجات مختلف شدت بیماری، همراه با هیپرپلازی برجسته سلول‌های اپیتلیال ریوی و ماکروفاژهای آلوئولی و بینابینی فعال را نشان می‌دهند. این یافته‌ها نشان می‌دهند پاسخ‌های التهابی موضعی شدید می‌توانند، حداقل تا حدی، مسئول آسیب شدید ریوی باشند. از این احتمال که شدت بیماراسخ‌های التهابی شدید ناشی می‌شود؛ مانند سندرم هموفاگوسیتیک واکنشی (Reactive hemophagocytic Syndrome)، بیماری ناشی از اختلال در تنظیم سایتوکین‌ها، به شدت حمایت می‌شود(70). ایمونولوژی ویروس: مروری بر سیستم ایمنی ذاتی: ورود ویروس به سلول‌هایی مانند اپیتلیوم مجاری هوایی، پنوموسیت‌ها و انتروسیت‌های روده منجر به تکثیر ویروسی، تخریب سلول‌های آلوده و تحریک پاسخ‌های ایمنی ذاتی می‌شود(75). این فرآیندها در اوایل دوره نهفتگی SARS-CoV-2 تقریباً ۵ روز طول می‌کشد. ژنوم SARS-CoV-2 در ابتدا توسط سلول‌های میزبان از طریق گیرنده‌های شناساگر الگو(PRRs : Pattern recognition receptors) مثل TLRهای(Toll-like receptors)3، 7، 8 و 9، NLRها(NOD-like receptors) به خصوص NLRP3 (NOD-,LRR-and pyrin domain-containing protein 3)، MDA5 (Melanoma differentiation-associated protein5) وRIG1 (Retinoic acid-inducible gene1) شناسایی می‌شود(77، 76). گیرنده‌های Toll مانند TLR 7 و TLR8RNA تک رشته‌ای را شناسایی می‌کنند و RNA TLR3 دو رشته‌ای را شناسایی می‌کند(77). TLRها باعث افزایش رونویسی ژن‌هایIRF (Interferon-regulatory factors) وNF-kB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of
activated B cells) و تولید اینترفرون‌های ضد ویروسی می‌شوند. سیگنال رسانی TLRها از طرف دیگر باعث افزایش بیشتر بیان ژن خانواده NLRها به خصوص NLRP3 می‌شود.NLRP3 در نوعی مرگ سلولی که پیروپتوزیس(Pyroptosis) نام دارد؛ دخالت دارد. NLRP3 به همراه کلسیم داخل سلولی، گونه‌های فعال اکسیژن و سایر پروتئین ها ،کمپلکس اینفلامازوم (Inflammasome) تشکیل داده و کاسپاز1 را فعال می‌کنند. کاسپاز1(Caspase-1) با اثر بر سایتوکاین‌های پیش‌التهابی pro IL-18 و pro IL-1ß باعث فعال شدن آن‌ها و تبدیلشان به IL-18 و IL-1ß می‌شود. این مدیاتورها در نهایت به واسطه منفذ گاسدرمین D به بیرون نشت پیدا می‌کنند(شکل۵)(80-78). پیروپتوزیس التهاب گسترده‌ای در بدن ایجاد می‌کند و حتی می‌تواند مسیرهای منتهی به DIC و کوآگولاپاتی را تسهیل کند. مسیرهای سیگنالینــگ MyD88 و NF-kB ، که منجر به تولید IFN های نوع I و سایتوکین‌های پیش‌التهابی می‌شوند(IL-6 ، TNF-α و IL-1β) نیز فعال شده و با افزایش سطوح این سایتوکاین‌ها، سلول‌های میزبان آسیب می‌بینند. طی این آسیب‌ها، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب(DAMPs) مانند ATP ، DNA ، محتویات سلول، سیتوپلاسم و فسفولیپیدهای اکسید شده که برای سیستم ایمنی ناشناخته‌اند، آزاد می‌شوند. این مواد به نوبه خود لوپ التهاب را تقویت می‌کنند(83-81، 68). سلول‌های ایمنی ذاتی از جمله مونوسیت‌ها و DCهای(Dendritic Cells) فعال شده به واسطه آنتی‌ژن‌های ویروس، در نهایت به غدد لنفاوی مهاجرت می‌کنند. با عرضه آنتی‌ژن به سلول‌های ایمنی اکتسابی و واکنش‌های مراکز زایگر، سلول‌های T و B را برای درگیری با ویروس آماده می‌کنند(84).
نوع دیگری از مرگ سلولی که در عفونت SARS-CoV-2 دخالت دارد پانوپتوزیس می‌باشد. همان طور که گفته شد سیگنال‌ها و پاسخ‌های سیستم ایمنی ذاتی در پاسخ به SARS-CoV-2 باعث تولید فراوان سایتوکاین‌های پیش‌التهابی می‌شود. به واسطه اثر سینرژیسم αTNF- و IFN-g و متعاقب آن فعال شدن سیگنال‌رسانی STAT1 (Signal Transducer and Activator of Trancription 1) و IRF1 (Interferon Regulatory Factor 1)، کاسپاز ۸ فعال شده و باعث القای نوعی مرگ سلولی وابسته به التهاب به نام پانوپتوزیس می‌شوند که این نوع مرگ سلولی به واسطه کمپلکس پروتئینی پانوپتوزوم ایجاد می‌شود. به واسطه این نوع مرگ سلولی لوپ التهاب و تولید سایتوکاین‌های مخرب و اضافی به شدت تقویت شده و در نهایت منجر به التهاب سیستمیک، نقص چند ارگانی و مرگ می‌شود)شکل ۶)(87، 86، 65).
اتفاقی که در کووید می‌افتد این است که اینترفرون‌های تیپ ۱ که ضد ویروس هستند دیر ترشح می‌شوند و یا این که تولیدشان دچار اختلال می‌شود. این موضوع سبب ایجاد فرصت تکثیر و گسترش ویروس و تشدید بیماری می‌گردد(85).
اختلال در تنظیم سیستم ایمنی مرتبط باعفونت SARS-CoV-2 شدید(ایمنی ذاتی): پس از دوره نهفتگی ویروس، در بیشتر موارد، یک فرد جوان سالم با این پاسخ‌های ایمنی هماهنگ، ویروس را پاکسازی می‌کند. با این حال، علائم بیمار می‌تواند بسیار متفاوت باشد، از بدون علامت تا شدید، که فرم‌های شدید در بزرگسالان مسن شایع‌تر است(90، 84). بیماران مبتلا به فرم‌های شدید سطوح بالاتری از سایتوکاین‌ها و کموکاین‌ها را در گردش خون دارند و این مدیاتورها سبب کاهش پروگنوز بیماری می‌شوند؛ که به صورت عارضه‌های پنومونی، طوفان سیتوکاینی، ARDS، سپسیس و کواگولوپاتی خود را نشان می‌دهد(92، 91). ARDS یک عارضه شدید و اغلب کشنده بیماری است. در بررسی‌های بالینی بیماری، نارسایی حاد تنفسی، هیپوکسمی، ارتشاح دو طرفه ریه در تصویربرداری قفسه سینه مشاهده می‌شود. در طول عفونت SARS-CoV-2 ، ARDS به صورت یک الگوی آسیب آلوئولی منتشر ظاهر می‌شود که با ترکیبی از نفوذ سلول‌های ایمنی به ریه، طوفان سایتوکاین و آسیب بافتی ناشی از پروتئازهای ترشح شده و گونه‌های اکسیژن فعال(ROS) همراه است. سایتوکاین‌هایی که باعث بروز تظاهرات ARDS می‌شوند، مانند IL-6 و TNF-α، هم‌چنین می‌توانند نفوذپذیری عروقی، شوک سیستمیک و نارسایـی
ند عضوی را تسهیل کنند(96-93، 69). بسیاری از بیماران مبتلا به فرم شدید نیز به پنومونی باکتریایی، که یک عفونت باکتریایی ثانویه ریه است، مبتلا می‌شوند. این عفونت‌های باکتریایی پاسخ‌های پیش التهابی را تقویت می‌کنند که طوفان سایتوکاین، التهاب سیستمیک و ARDS را تشدید می‌کند(98، 97). شکل ۶ پاسخ‌های ایمنی در افراد مبتلا به فرم‌های خفیف و شدید SARS-CoV-2 را با هم مقایسه می‌کند(84).یکی از دلایل تشدید بیماری در بعضی از افرد نقص تولید اینترفرون‌های ضد ویروسی به خصوص اینترفرون‌های تیپI می‌باشد(99). کاهش پاسخ‌های IFN نوع I در انسان تا حدی با کاهش تعداد دندریتیک‌های پلاسماسیتوئیدی(pDCs) که یک سلول تولیدکننده قوی IFN-α است، مرتبط بوده و در موارد شدید بیماری نیز گزارش شده است(100). بیماران با علائم شدید دچار نقص عملکرد در ژن‌های متعدد مرتبط با مسیرهای TLR3 و IRF7 که در القا و تقویت IFN نوع I نقش دارند، می‌شوند(101). اگر IFNهای نوع I در زمان صحیحی و به میزان کافی در محل عفونت تولید شوند، می‌توانند به طور مؤثری انتشار ویروس را محدود کنند؛ زیرا IFN های نوع I مسئول فعال‌سازی بهینه ماکروفاژها، عرضه آنتی‌ژن توسط DCs و افزایش پاسخ‌های سلول‌های T مؤثر ضد ویروسی باشند(102)(شکل 7).
سیستم ایمنی اکتسابی مروری بر سیستم ایمنی اکتسابی: نقش ایمنی اکتسابی در کنترل عفونت SARS-CoV-2 یکی از موضوعات بسیار مهم می‌باشد؛ زیرا ایجاد یک حافظه ایمنی قوی هدف اصلی تولید واکسن‌های فعلی است. ایمنی اکتسابی توسط سه جمعیت وسیع از لنفوسیت ایجاد می‌شود: سلول‌های B ، سلول‌های CD4+ T و سلول‌های CD8+ T. سلول‌های B مسئول تولید آنتی‌بادی‌های ضد ویروسی هستند. سلول‌های CD4+ T به عنوان سلول‌های کمکی عمل می‌کنند و سایتوکاین‌هایی را برای تقویت پاسخ ایمنی ضد ویروسی تولید می‌کنند و به سلول‌های B در تولید آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده کمک می‌کنند. سلول‌های CD8+ T مستقیماً سلول‌های آلوده به ویروس را می‌کشند و در عین حال سایتوکاین‌های ضد ویروسی نیز تولید می‌کنند. در مجموع، این سه بازوی ایمنی اکتسابی، در کنترل عفونت‌های ویروسی، از جمله SARS-CoV-2 ، بسیار حیاتی هستند. با افزایش سن، ایمنی اکتسابی کاهش می‌یابد و سبب فرار SARS CoV-2 از سیستم ایمنی می‌شود. به همین دلیل افراد مسن بیشتر به فرم‌های شدید بیماری مبتلا می‌شوند(104). نقش سلول‌های CD4+T در عفونت SARS-CoV-2 : سلول‌های CD4+T توانایی تمایز به انواع مختلفی از سلول‌های کمکی را دارند. سلول‌های CD4+T اختصاصی ویروس، معمولاً به سلول‌های Th1 و سلول‌های T کمکی فولیکولی(TFH) تمایز پیدا می‌کنند. سلول‌هایTh1 از طریق تولید IFN-γ و سایتوکاین‌های مرتبط فعالیت ضد ویروسی دارند. سلول‌های TFH سلول کمکی و عرضه‌کننده تخصصی به سلول‌های B هستند و برای توسعه بیشتر پاسخ‌های آنتی‌بادی خنثی‌کننده و هم‌چنین تولید سلول‌های B خاطره و ایمنی هومورال طولانی مدت حیاتی هستند(105). سلول‌های TFH در گردش(C TFH : Criculating Tfh Cells) مخصوص SARS-CoV-2 در طول عفونت حاد SARS-CoV-2 تولید می‌شوند(107، 106). سلول‌های c TFH خاطره علیه SARS-CoV-2 نیز تولید می‌شوند(108). اگر چه تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده با کاهش شدت بیماری ارتباطی ندارد؛ ولی فراوانی سلول‌های SARS-CoV-2 c TFH با کاهش شدت بیماری مرتبط است(109، 107). شایان ذکر است، بخش قابل توجهی از SARS CoV-2 c TFH ، CCR6+ (C-C Motif Chemokine Receptor 6) هستند، که در لانه گزینی(Homing) این سلول‌ها در مجاری هوایی و مخاطی دخیل است(107). سلول‌های CD4+T علاوه بر کمک به تولید پاسخ‌های آنتی‌بادی، به فعال شدن سلول‌های CD8+T نیز کمک می‌کنند. اگر چه مکانیسم دقیق ارتباط این سلول با CD8+ مشخص نیست ولی IL-21 ، سایتوکاین مترشحه از سلول TFH ، می‌تواند مدیاتور مهم دخیل در تعامل بین سلول‌های T CD4+ و سلول‌های T CD8+ باشد(111، 110). اگر چه فعال‌سازی پاسخ‌های سلول‌های B و سلول‌های CD8+T از وظایف مهم سلول‌های CD4+T است؛ سلول‌های CD4+T نیز می‌توانند به سلول‌های مؤثرتر با اثر مستقیم ضد پاتوژن مانند سلول‌های Th1 تمایز می‌یابند. تحقیقات نشان داده‌اند که سلول‌های CD4+ تولیدکننده IFN-g از موش‌ها در برابر عفونت SARS-CoV-2 محافظت می‌کنند(112). نقش سلول‌های CD8+T در عفونت SARS-CoV-2 : سلول‌های CD8+T برای مقابله با بسیاری از عفونت‌های ویروسی، به دلیل توانایی آن‌ها در کشتن سلول‌های آلوده، حیاتی هستند. در عفونت‌های SARS-CoV-2، وجود سلول‌های CD8+T اختصاصی ویروس با پروگنوز بهتر بیماری مرتبط است(113، 107). به طور کلی، سلول‌های CD8+T اختصاصی SARS-CoV-2 در گردش نسبت به سلول‌های T CD4+ کمتر مشاهده می‌شوند(114). سلول‌های SARS-CoV-2 CD8+ T به طیف وسیعی از آنتی‌ژن‌های SARS-CoV-2 مانند S، N، M و ORF3a به واسطه HLA کلاس I پاسخ می‌دهند(115، 114). نقش سلول‌های B و آنتی‌بادی‌ها در عفونتSARS-CoV-2 : آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده به سرعت در اکثر افراد مبتلا به SARS-CoV-2، در همان بازه زمانی تبدیل سرمی (Seroconversion) ایجاد می‌شوند(116، 109). این آنتی‌بادی‌ها هیپرموتاسیون سوماتیک اندکی را نشان می‌دهند(116، 109). در مجموع، داده‌ها نشان می‌دهند که تولید آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه SARS CoV-2 نسبتاً آسان است، زیرا طیف وسیعی از سلول‌های B با بلوغ میل ترکیبی(Affinity maturation) اندک یا بدون آن، آنتی‌بادی تولید می‌کنند. داده‌ها هم‌چنین نشان می‌دهند که پاسخ‌های آنتی‌بادی خنثی‌کننده SARS-CoV-2 عموماً از سلول‌های B بکر(Naive) و کمتر از سلول های خاطره‌ای با واکنش متقاطع(Cross-reaction memory Cell) ایجاد می‌شوند (119-117). به نظر می‌رسد اپی‌توپ‌هایRBD ، به ویژه آن‌هایی که مربوط به گیرنده ACE2 هستند، بسیار ایمنی‌زا هستند و به راحتی توسط آنتی‌بادی‌ها شناسایی می‌شوند. با این حال، هم‌چنین باید توجه داشت که تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده SARS CoV-2 در حال گردش در بخش قابل توجهی از موارد بهبود یافته COVID-19 نسبتاً پایین است(121، 120، 109).به نظر می‌رسد رابطه بین آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده، سلول‌های TFH و شدت بیماری پیچیده باشد. تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده بالا با بیماری شدید و پاسخ‌های بالقوه سلول‌های B خارج فولیکولی همراه است(122). اختلال در تنظیم سیستم ایمنی مرتبط باعفونت SARS-CoV-2 شدید: ایمنی اکتسابی شدت بیماری SARS-COV-2 با لنفوپنی مرتبط است و بسیاری از مطالعه‌های ارتباط بین پیامد ضعیف بیماری و کاهش تعداد سلول‌های T در خون را نشان داده‌اند. حتی پیشنهاد شده که درصد لنفوسیت‌های خون بیمار می‌تواند از نظر بالینی به عنوان یک معیار پیش‌آگهی مستقل برای شناسایی فرم‌های خفیف یا شدید بیماری استفاده شود تا پروتوکل‌های درمانی اولیه را مشخص کند. عموماً این لنفوپنی برای افراد مسن خطرناک‌تر از جوانان می‌باشد(124، 123). هم‌چنین عفونت شدید با تنوع پایین‌ترTCR (T Cell receptor) در برابر اپی‌توپ‌های SARS-CoV-2 مرتبط است. در مقایسه با بیماران مبتلا به فرم‌های خفیف، بیماران مبتلا به فرم‌های شدید، سلول‌های T پاسخ‌های ضعیف‌تری به بخش N ترمینال پروتئین SARS-CoV-2 S ، منطقه‌ای که شامل RBD است، می‌دهند(126، 125، 113، 107). بسیاری از مطالعه‌ها ارتباط بین تیتر آنتی‌بادی IgG بالا و بیماری شدید را گزارش کرده‌اند،؛ اما برخی دیگر هیچ ارتباطی بین تولید آنتی‌بادی و شدت بیماری نشان نداده‌اند(107). این نتایج به ظاهر متناقض را احتمالاً می‌توان با نقش دوگانه آنتی‌بادی‌ها در طول عفونت‌های ویروسی توضیح داد که اگرچه آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده عموماً برای پاکسازی ویروسی مفید هستند، تولید اولیه یا وجود آنتی‌بادی‌های غیر خنثی‌کننده از قبل در گردش خون می‌تواند منجر به افزایش ورود و ایجاد یک پاسخ التهابی شدید ویروسی با واسطه آنتی‌بادی شود.این حالت افزایش بیماری وابسته به آنتی بادی نامیده می‌شود. با این حال، در حال حاضر هیچ مدرکی وجود ندارد که از نقش افزایش وابسته به آنتی‌بادی در طول عفونت SARS CoV-2 حمایت کند(127). جالب توجه است، وجود آنتی‌بادی‌های IgG با دنباله IgG Fc بدون گروه‌های قندی فوکوزیله (Afucosylated IgG FC tail) در طول عفونت حاد SARS CoV-2 نیز با پیامدهای شدیدCOVID-19 مرتبط است، که شاید به دلیل فعالیت پیش‌التهابی قوی‌تر آن‌ها از طریق FcγRIIIa باشد(128). ایمنی هیبریدی: اندکی پس از این که کشورها شروع به واکسیناسیون کردند، مشاهده شد که سطوح آنتی‌بادی در افرادی که قبل از واکسیناسیون با SARS-COV-2 مواجهه داشتند نسبت به افرادی که قبل از واکسیناسیون مواجهه قبلی نداشتند خیلی بیشتر است. بررسی‌های بیشتر نشان داد که افراد بهبود یافته و واکسینه شده به علت سطوح بالاتر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده، در برابر گونه‌های مختلف مثل بتا و سایر کرونا ویروس‌ها مقاوم‌تر هستند. جدیدترین مطالعه‌ها نشان می‌دهد که ایمنی ترکیبی یا هیبریدی، حداقل تا حدی، به دلیل سلول‌های B خاطره است. بخش عمده‌ای از آنتی‌بادی‌های ساخته شده پس از عفونت یا واکسیناسیون از سلول‌هایی با عمر اندک به نام پلاسما بلاست‌ها تولید می‌شوند و زمانی که این سلول‌ها به طور اجتناب‌ناپذیری پس از بهبودی از بین رفتند، سطح آنتی‌بادی کاهش می‌یابد. پس از کاهش سلول‌های منبع تولید آنتی‌بادی، از نو سلول‌های خاطره با عفونت یا واکسیناسیون تحریک می‌شوند و سطوح آنتی‌بادی افزایش پیدا می‌کند(130، 129، 20). علایم بالینی SARS CoV-2 : علایم بالینی عفونت طی ۲ تا ۱۴ روز پس از تماس با عامل عفونی خود را نشان می‌دهد(56). شایع‌ترین علامت که در بیش از ۸۰ درصد موارد مشاهده می‌شود تب است. علایم دیگر مثل سرفه(بیش از ۶۰ درصد)، ضعف(بیش از ۳۵ درصد) و تنگی نفس(بیش از ۱۵ درصد) مشاهده می‌شود. در کل شایع‌ترین علایم بالینی سرفه‌های شدید، تب، از دست دادن حس بویایی، خستگی، تهوع، اسهال و استفراغ گزارش شده است. علایم کمتر شایع مثل سردرد، درد عضلانی، گلو درد، دردهای پلئوریتیک، بثورات پوستی یا تغییر رنگ انگشتان دست یا پا و سوزش یا قرمزی چشم هم مشاهده شده است(131). در فرم‌های شدید و کشنده بیماری ARDS ، DIC ، شوک سپتیک و نقص ارگان‌های داخلی مثل قلب، کلیه و کبد نیز مشاهده می‌شود(132، 56). البته در گونه‌های مختلف بعضی از علایم متفاوت می‌باشد ولی در کل علایم بالینی مهم که اغلب در طی بیماری مشاهده می‌شوند به تفکیک آورده شده است: علایم بالینی در گونه‌های مختلف: علائم شبه سرماخوردگی شایع‌ترین علائمی است که در افراد مبتلا به نوع جدید اومیکرون(omicron) گزارش شده است. پنج علامت اصلی گزارش شده در عفونت اومیکرون عبارتند از آبریزش بینی، سردرد، خستگی(خفیف یا شدید)، عطسه و گلو درد(133). تب، سرفه، و از دست دادن حس بویایی یا چشایی رایج‌ترین علایم در نوع آلفا بودند که به عنوان علائم کووید باید به آن‌ها توجه داشت(134). میزان بستری شدن در بیماران بزرگسال مبتلا به نوع دلتا SARS-COV-2 نسبت به گونه‌های دیگر بیشتر است که این مورد نشان‌دهنده ویرولانس بیشتر واریان دلتا در مقایسه با سایر گونه‌ها می‌باشد(135). سندرم زجر تنفسی حاد(ARDS): ARDS آسیب گسترده و منتشر آلوئول‌ها در ریه است که در فاز حاد، غشای هیالینی در آلوئول‌های ریه ایجاد می‌شود و با از بین رفتن پنوموسیت‌های نوع یک، تبادل گاز و با از بین رفتن پنوموسیت‌های نوع دو، ترشح سورفاکتانت از بین می‌رود. فیبروبلاست‌ها نیز در این شرایط بیشتر فعال شده و تولید مدیاتور می‌کنند. سایتوکاین‌های پیش‌التهابی که از ماکروفاژهای آلوئولار ترشح می‌شوند باعث فراخوانی نوتروفیل، مونوسیت و یا ماکروفاژ و سلول‌های T می‌شوند که همین التهاب آسیب گسترده‌ای را در بافت ریه ایجاد می‌کنند و فیبروز ریه رخ می‌دهد(136، 81). ترومبوز و هموراژی: ترومبوزهای عروقی هم در فرم‌های شدید بیماری ممکن است رخ دهد. اختلال در سیستم انعقاد و فیبرینولیز باعث تولید لخته در عروق منتهی به ریه و کلیه می‌شود(137). پلاکت‌ها نیز در برخورد با اتدوتلیال آسیب دیده فعال می‌شوند و به گسترش لخته کمک می‌کنند(138). گاهی به دلیل مصرف فراوان پلاکت و فاکتورهای انعقادی در بیماران کووید ۱۹ شاهد هموراژی نیز می‌باشیم(139). در مطالعه‌ای نشان داده شد که خطر خونریزی‌های اینتراکرانیال نسبت به همین زمان در سال ۲۰۱۹ افزایش بسیاری پیدا کرده است(140). برای بررسی ترومبوزها می‌توان از مارکر D-Dimmer که در DIC افزایش پیدا می‌کند استفاده کرد(141). تظاهرات بالینی التهاب سیستمیک: عوارض سیستمیک مربوط به واکنش التهابی ناشی از عفونت SARSCoV2 بسیار گسترده است و می‌تواند مشابه برخی از بیماری‌های خود ایمنی یا التهابی باشد. در کودکان، درگیری سیستمیک هم‌پوشانی قابل توجهی با بیماری کاوازاکی دارد و در بزرگسالان به علایم لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک(HLH)، سندرم آنتی‌فسفولیپید(APS) یا واسکولیت سیستمیک نزدیکتر است. دو سندرم التهابی سیستمیک اصلی مرتبط با COVID-19 ، سندرم التهاب چند سیستمی کودکان(MIS-C : Multisystem inflammatory Syndrome in children) و لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH)می‌باشد. اولین علامتی که در این بیماری مشخص می‌شود؛ تب مداوم بدون دلیل بالینی خاص همراه با درگیری‌های چند سیستمی ارگان‌ها است. چندین یافته بالینی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که درصد قابل توجهی از بیماران مبتلا به COVID-19 دچار التهاب عضلانی هم می‌شوند. میالژی تقریباً در ۲۴ درصد و آرتریت و درد مفاصل نیز در ۳۶ درصد از بیماران مشاهده شده است(142). بیماران COVID-19 می‌توانند با شکایت علایم بالینی و آزمایشگاهی مرتبط با لوپوس اریتماتوز سیستمیک(SLE) از جمله سیتوپنی(لنفوپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی همولیتیک)، آرترالژی، سروزیتیس، ضایعات مشابه chilblain و افزایش آنتی‌بادی‌های aPL مراجعه کنند. تاکنون تنها یک مورد احتمالی SLE ناشی از SARS-CoV-2 که در یک خانم ۱۸ ساله که قبلاً سالم بوده گزارش شده است(143، 142). عوارض طولانی مدتSARS-COV-2 : پنومونی: پنومونی شدید متعاقب SARS-COV-2 بـه طــور قابل توجهی با تعریف بالینی ARDS "کلاسیک" هم‌پوشانی دارد. در نتیجه، کنترل عارضه حول اقدامات حمایتی می‌چرخد و مبتنی بر مدیریت ARDS کلاسیک است. با این حال، فرض بر این است که چندین فرآیند پاتوفیزیولوژیک منحصربه فرد در بروز این پدیده نقش دارند؛ مانند ترومبوز داخل عروقی ناشی از از دست رفتن و آسیب دیدن اندوتلیال، از دست رفتن خاصیت انقباض عروق ریوی هیپوکسیک ناشی از اختلال عملکرد اندوتلیال و جریان خون بیش از حد به بافت ریه آسیب دیده(144). برخلاف سایر انواع پنومونی، پنومونی مرتبط با SARS-CoV-2 با مدت زمان طولانی بین شروع علائم و ایجاد نارسایی تنفسی(۶ تا ۱۲ روز) مشخص می‌شود(145). متعاقب پنومونی شدید که یکی از عارضه‌های مهم در بیماران مبتلا به کووید است، سیانوز در پاره‌ای از موارد رخ می‌دهد(136). گزارشی از ایتالیا نشان داد که ۸۷ درصد از افرادی که بهبود یافته‌‌اند، حداقل یک علامت را حتی در ۶۰ روز پس از بهبودی بروز می‌دهند(146). با این وجود تب یا علائم حاد بیماری در این افراد مشاهده نشده است. عوارض شایع گزارش شده به ترتیب شیوع عبارت‌اند از: خستگی، افت کیفیت زندگی، تنگی نفس، درد مفاصل و درد قفسه سینه، سرفه، بثورات پوستی، تپش قلب، سردرد، اسهال، احساس سوزن سوزن شدن، ریزش مو، اضطراب و افسردگی از علائم دیگر گزارش شده بودند(148، 147). بحث در حال حاضر آخرین گونه‌هایSARS-COV-2 به دلیل جهش‌های ژنتیکی در ژنوم و تغییرات در انواع پروتئین‌های ویروسی از جمله RBD ، پتانسیل بیماری‌زایی و انتشار بیشتری کسب کرده‌اند. همین‌طور تغییرات پس از رونویسی هم‌چون گلیکوزیلاسیون و سایر تغییرات رایج در ساختار ویروس نوظهور و انواع گونه‌های آن می‌توانند سبب افزایش قابلیت گریز و فرار ویروس از سیستم ایمنی میزبان شوند. این، مهم‌ترین آموخته ما از ویروس است که توانایی فوق‌العاده در سازگاری و در عین حال غیر قابل پیش‌بینی بودن دارد. ویروس SARS-COV-2 هنوز با ماست و در یافتن راه‌های جدید برای دور زدن سیستم ایمنی بسیار ماهرانه و هوشمندانه عمل می‌کند. سیستم ایمنی اکتسابی ناکار آمد در برابر ویروس و پاسخ‌های التهابی کنترل نشده سیستم ایمنی ذاتی سبب رخداد پدیده طوفان سایتوکاینی می‌شود. کنترل زود هنگام این عارضه با به کارگیری تعدیل‌کننده‌های سیستم ایمنی و آنتاگونیست‌های سایتوکاینی می‌تواند به بهبود وضعیت این بیماران کمک کند. تا به امروز استراتژی‌های درمانی متنوعی به کار گرفته شده که پاره‌ای از آن‌ها اثرات مثبتی بر روند بهبود بیماری داشته‌اند. با این وجود هنوز درمان قطعی برای ریشه‌کنی کامل ویروس کشف نشده و تنها راه جلوگیری از ابتلا و کاهش شدت بیماری، پیشگیری و واکسیناسیون است. اگر چه ما در این همه‌گیری از منظر تهیه واکسن‌ها و تقویت‌کننده‌ها بسیار خوش شانس بودیم اما هنوز هم میزبان‌های آسیب‌پذیر بسیاری از جمله طیف گسترده‌ای از حیوانات با پتانسیل سرایت به انسان، افراد با نقص ایمنی و از همه مهمتر جمعیت واکسن نزده، وجود دارند تا سبب تکامل بیشتر ویروس شده و راه را برای قابلیت‌های ذاتی ویروس از جمله توان نوترکیبی هموارد کرده مجدداً سبب بروز موج‌های بعدی و ناکارآمدی واکسن‌ها شوند. نتیجه‌گیری به علت گسترش سریع SARS-CoV-2 و ماهیت
بی‌سابقه آن، هم در علوم پایه و هم در تحقیقات بالینی نیازمند توجه و بررسی‌های ویژه است. طی تقریباً دو سال گذشته مقالات متعددی در مورد خصوصیات ویروسی، ایمونولوژی، ایمونوپاتوژنز چاپ شده است. مطالعه‌های پاندمی‌های قبلی کرونا ویروس‌ها که شامل SARS CoV-1 و MERS-CoV بوده، پایه‌ای برای درک ما از این ویروس نوظهور فراهم کرده است. آشنایی با بیماری‌زایی ویروس، گیرنده‌ها و مسیرهای سیگنال‌رسانی متعاقب ابتلا به ویروس، راه را برای شناسایی درمان‌های قطعی و تولید واکسن‌های مؤثرتر هموار می‌کند. با این حال به دلیل ماهیت ژنومی ویروس، احتمال موتاسیون‌های مختلف در ژنوم آن و ایجاد گونه‌های جدیدی که از مکانیسم‌های سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی فرار می‌کنند، اطلاعات دقیق و جامعی در دسترس نیست و در این زمینه تناقضات زیادی وجود دارد. در این مقاله بامرور بر مقالات و منابع چاپ شده تا زمان تهیه آن، تلاش شده است تا از آخرین مطالب علمی در دسترس و موثق استفاده گردد.
Kazemibabaahmadi N, Kheirandish M. SARS-COV-2 Virus; Immune Responses and The Immunopathogenesis. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2022; 19 (1) :75-97 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1439-fa.html
