مقایسه میزان شیوع کبد چرب غیر الکلی در اهداکنندگان مستمر و غیر مستمر خون و پلاسما شهر شیراز در سال 1398
محمدرضا ساسانی1، محسن ایزدی2
چکیده سابقه و هدف بیماری کبدی غیر الکلی، یک طیف از بیماری شامل کبد چرب غیر الکلی تا هپاتواستئوز غیر الکلی است که می‌تواند به سیروز کبدی یا کارسینوم هپاتوسلولار منجر شود، این بیماری شایع‌ترین بیماری کبدی در دنیا است. تاکنون اطلاعات اندکی در مورد شیوع آن در بین اهداکنندگان مستمر فرآورده‌های خونی موجود می‌باشد. در مطالعه انجام شده، شیوع بیماری کبدی غیر الکلی در اهداکنندگان مستمر پلاسما و خون با جمعیت اهداکننده غیر مستمر نشان داده شد. مواد و روش‌ها مطالعه مورد- شاهدی حاضر در بین 400 مراجعه‌کننده به مراکز اهدای خون شهرستان شیراز در سال ۱۳۹۸ انجام شد و نمونه‌گیری به صورت غیر تصادفی آسان بود. تمامی بیماران مورد سونوگرافی gray scale از شکم نواحی پارانشیم کبد و درخت صفراوی جهت ارزیابی و گریدینگ کبد چرب قرار گرفتند. سپس به صورت گذشته‌نگر این ۴۰۰ نفر به دو گروه اهداکنندگان مستمر و غیر مستمر تقسیم شدند و بین دو گروه همسان‌سازی انجام گردید. تمامی داده‌ها توسط شاخص‌های پراکندگی مرکزی مورد توصیف و داده‌های تحلیلی توسط من ویتنی و کای‌دو مورد تحلیل قرار گرفتند. یافته‌ها بین دو گروه تفاوتی از نظر جنسیت و میانگین سنی وجود نداشت. هم‌چنین بین دو گروه اهداکنندگان مستمر و شاهد از نظر وجود کبد چرب و گرید آن تفاوتی مشاهده نشد. نسبت شانس برابر 17/1 که معنادار نبود (766/1-773/0 = 95% CI). نسبت خطر برابر 11/1 که معنادار نبود. نتیجه گیری در مطالعه حاضر تفاوتی بین دو گروه اهداکنندگان مستمر و غیر مستمر از نظر وجود کبد چرب و هم‌چنین گرید آن‌ها مشاهده نشد. کلمات کلیدی:بیماری کبدی، شیوع، اهدای خون
تاریخ دریافت: 17/12/1399 تاریخ پذیرش: 13/06/1400
1- متخصص رادیولوژی ـ استادیار مرکز تحقیقات تصویربرداری پزشکی دانشگاه علوم پزشکی شیراز ـ شیراز ـ ایران
2- مؤلف مسئول: متخصص رادیولوژی ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسـه عالـی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون و اداره کل انتقال خون شیراز ـ شیراز ـ ایران ـ صندوق پستی: 1153
مقدمه کبد چربغیر الکلی(NAFLD : Nonalcoholic Fatty Liver Disease) یک بیماری شایع است که به صورت ارتشاح چربی ماکرووزیکولار(به طور عمده تری‌گلیسرید) در سلول‌های کبد افرادی که الکل مصرف نمی‌کنند، تعریف می‌شود(1). این بیماری هم اکنون به عنوان شایع‌ترین علت اختلال آزمایش‌های عملکردی کبد دربالغین شناخته می‌شود(2). NAFLD شامل یک طیف وسیع از بیماری‌های کبد است و می‌تواند از یک کبد چرب ساده، معمولاً خوش‌خیم و غیر پیشرونده، تا استئاتوهپاتیت غیر الکلی، که می‌تواند به سمت سیروز کبدی پیشرفت کند، متفاوت باشد(3). اگر چه این بیماری در افراد چاق، دیابتی و هیپرلیپیدمی شیوع بالایی دارد ولی در افرادی که وزن طبیعی دارند نیز تشخیص داده می‌شود و هم‌چنین گزارش‌های متعددی در مورد شیوع بالای این بیماری در افراد با سابقه(CHD : Coronary Heart Disease) و سکته وجود دارد(4، 1). NAFLD شایع‌ترین بیماری کبدی در آمریکا می‌باشد و در حدود 11% از بیمارانی که در قسمت گوارش بیمارستان‌های آمریکا بستری می‌شوند، مبتلا به NAFLD می‌باشند و شیوع این بیماری در بین جمعیت آمریکا حدود 20% تخمین زده می‌شود(6، 5). شیوع NAFLD در کشورهای مختلف بین 10 تا 24 درصد متفاوت است و روز به روز در حال گسترش در سراسر جهان به ویژه در کشورهای توسعه یافته می‌باشد که شاید بتوان دلیل آن را در افزایش شیوع چاقی و دیابت تیپ2 جستجو کرد(7). میزان دقیق شیوع این بیماری در ایران مشخص نیست ولی طی تحقیقی که در جنوب ایران(شیراز) انجام شد، شیوع این بیماری 5/21% گزارش شده است(8). سبب‌شناسی NAFLD همچناندرپردهایازابهام قراردارد ولی مقاومت به انسولین یا هیپر انسولینمی، اختلال اکسیداسیون چربی در میتوکندری‌ها و اختلال عملکرد اندوتلیال عروق ناشی از مواد اکسیدان در ایجاد آن نقش دارند(9). تاکنون مطالعه‌های محدودی به بررسی NAFLD در بین اهداکنندگان سالم خون پرداخته است که نشان‌دهنده افزایش سطح آلانین آمینوترنسفراز در میان اهداکنندگان خون می‌باشد(12-10). در مطالعه‌ای که در شیراز در سال ۲۰۱۳ بر روی اهداکنندگان خون انجام گرفت، شیوع کبد چرب غیر الکلی در بین جمعیت شیراز ۲۱% تخمین زده شد(13). هم‌چنین در مطالعه‌ای که هندوستان بر روی اهداکنندگان مستمر خون مرد در هند در سال ۲۰۱۹ انجام گرفت، نشان داده شد در بین اهداکنندگان خون افرادی که دارای سن بالاتری هستند، به طور معناداری بیشتر مبتلا به NAFLD می‌باشند(14). اما هم‌چنان اطلاعات اندکی در مورد این موضوع در بین اهداکنندگان خون وجود دارد و در ذهن مردم جامعه و برخی پزشکان باورهای اشتباهی مبنی بر بروز کبد چرب در بین اهداکنندگان مستمر خون به وجود آمده است. در این مطالعه سعی شده تا میزان شیوع NAFLD در اهداکنندگان مستمر و غیر مستمر پلاسما و خون در جمعیت طبیعی شهر شیراز در سال ۱۳۹۸ بررسی و تحلیل شود.
مواد و روش‌ها این مطالعه مقطعی، بر روی اهداکنندگان خون و پلاسما در پایگاه‌های اهدای خون شهر شیراز در سال 1398 انجام پذیرفت. روش نمونه‌گیری به صورت غیر تصادفی آسان انجام شد به طوری که اهداکنندگان خون به دو گروه اهداکننده مستمر و غیر مستمر تقسیم گردیدند. در تقسیم‌بندی بیماران به دو گروه سعی در همسان‌سازی دو گروه از نظر خصوصیات دموگرافیک گردید و پس از خروج اهداکنندگان دارای معیارهای خروج، جهت انجام سونوگرافی به عنوان ابزار تعیین کبد چرب، سایرین به مرکز سونوگرافی توسط پزشک شاغل در مرکز اهدای خون ارجاع داده شدند. اهداکننده مستمر به فردی اطلاق می‌شد که بیش از ۵ بار در چهار سال اخیر اهدای خون یا پلاسما داشته باشد. معیارهای خروج از مطالعه شامل: وجود بیماری‌های متابولیک و ذخیره‌ای کبد و سابقه مصرف داروهای مؤثر بر آنزیم‌های کبدی، سوءتغذیه، گرسنگی طولانی مدت و یا تغذیه وریدی، بیماری‌های دیابت، ویلسون، هپاتیت‌های اتوایمیون، هموکروماتوز و سیستیک فیبروزیس، هپاتیت‌های ویروسی، بیماری‌های قلبی- عروقی و فشار خون، کبد چرب الکلی و یا مصرف الکل(بیش از ۲۰گرم مصرف روزانه)، بارداری، نارسایی کلیوی و دیالیز صفاقی، مصرف استروئید و یا شیمی درمانی، اهدای خون به یکی از اعضای فامیل، مصرف هر گونه مواد مخدر، وجود بیماری مزمن ماژور، هر نوع بیماری حاد و مصرف کنندگان داروهای وریدی بود. تمامی بیماران توسط تنها یک پژوهشگر طرح(رزیدنت سال چهارم رادیولوژی) که درخصوص اهدای مستمر یا غیر مستمر بیماران کورسازی شده بود، مورد سونوگرافی در بخش رادیولوژی بیمارستان نمازی شیراز در نزدیکی پایگاه اهدای خون توسط یک دستگاه سونوگرافی ثابت قرار گرفتند. سونوگرافی توسط دستگاه سونوگرافی Samsung مدل ws80 باMode یکسان در حالت B-mode و بررسی شکمی نواحی پارانشیم کبد و درخت صفراوی جهت ارزیابی و گریدینگ کبد چرب انجام شد. باید توجه داشت که معیار مشخصی برای تشخیص و تقسیم‌بندی کبد چرب وجود ندارد و معمولاً کبد چرب به صورت طیفی از افزایش اکوژنیسیته چشمی در سونوگرافی تقسیم‌بندی می‌شود و تنها راه تشخیص قطعی بیماری بیوپسی کبد می‌باشد، با این حال می‌توان کبد افراد بیمار را با توجه به معیارهای سونوگرافی زیر به سه دسته Mild یا درجه یک،Moderate یا درجه دو و Sever یا درجه سه تقسیم کرد. در حالت طبیعی؛ اکوی پارانشیم کبد کاملاً هموژن است و تفاوتی بین اکوی پارانشیم کبد و پارانشیم کلیه وجود ندارد، ساختار کبد به صورت واضحی از دیافراگم قابل تفکیک است و حدود دیافراگم، جدار و مجاری عروق نیز کاملاً قابل تجسم می‌باشند. یافته‌های سونوگرافی در درجه یک عبارتند از: 1- افزایش خفیف در الگوی اکوی کبد، 2- افت خفیف قدرت امواج صوت توسط کبد و 3- کاهش خفیف در وضوح دیواره وریدهای پورت. گرید دو به صورت حد وسط درجه یک و سه تعریف می‌شود و در درجه سه نیز این یافته‌ها مشهود است: 1- تفاوت فاحش بین اکوژنیسیته کبد و کورتکس کلیه به نحوی که اکوی کبد تا حد زیادی شبیه به اکوی مدولای کلیه است و به آن Bright Liver یا کبد درخشان می‌گویند، 2- افت شدید قدرت امواج صوت توسط کبد و عدم رویت دیافراگم، 3- دیواره وریدهای پورت کوچک دیده نمی‌شود و فقط دیواره ورید پورت اصلی قابل رؤیت است(۱5). با توجه به تشخیص قطعی کبد چرب بر اساس سونوگرافی gray-scale ، مبنای تشخیص تنها بر اساس معیارهای سونوگرافی انجام گرفت، هر چند با توجه به بررسی روتین اهداکنندگان خون، توسط سازمان انتقال خون، هیچ کدام از بیماران مورد مطالعه دارای یافته‌های آزمایشگاهی غیر طبیعی نبودند. تمامی شرکت‌کنندگان در مطالعه جهت ورود به مطالعه آزاد بوده و عدم ورود یا خروج، در اهدای خون آن‌ها تأثیری نداشته و نسبت به ترک مطالعه تمامی بیماران مختار بودند و در نهایت اطلاعات سونوگرافی بیماران به صورت محرمانه به آن‌ها اطلاع داده شد. تجزیه و تحلیل داده‌ها توسط نرم‌افزار 21 SPSS انجام پذیرفت. متغیرهای اسمی در سطح توصیفی به صورت فراوانی (درصد)، متغیرهای کمی به صورت میانگین ± انحراف از معیار و توسط نمودارمیلهای ارائه گردیدند. با استفاده از کولموگروف اسمیرنوف نشان داده شد که توزیع متغیر سن به صورت غیر طبیعی است(015/0 p=). لذا جهت مقایسه میانگین سنی بین دو گروه از Mann-Whitney U Test استفاده شد. از کای‌دو(اندازه‌گیری کیفی) برای مقایسه فراوانی کبد چرب و گرید کبد چرب و جنسیت بین دو گروه استفاده شد. سطح معناداری 05/0 p< در نظر گرفته شد.
یافته‌ها 200 اهداکننده مستمر(۱۸۴ مرد و ۱۶ زن) و ۲۰۰ شاهد (۱۹۰ مرد و ۱۰ زن) وارد مطالعه شدند. میانگین سنی کل افراد وارد شده برابر 48/12 ± ۴۴ سال و میانگین سنی گروه مـورد و شاهـد به ترتیب برابر 43/8 ± 26/44 سال و
نمودار 1: نمودار مقایسه‌ای اهداکنندگان مستمر و شاهد
93/13 ± 88/43 سال بود. تفاوتی بین دو گروه از نظر جنسیت و میانگین سنی وجود نداشت. بررسی شاخص نمای توده بدنی، در بیماران ما به طور میانگین 4/2 ± 2/25 کیلوگرم بر مجذور متر بود که کمترین BMI 32/16 کیلوگرم بر مجذور متر و بیشترین آن 2/30 کیلوگرم بر مجذور متر گزارش گردید. در گروه اهداکنندگان مستمر به طور میانگین 7/4 ± 7/25 کیلوگرم بر مجذور متر و در گروه اهداکنندگان غیر مستمر به طور میانگین 8/7 ± 1/24 کیلوگرم بر مجذور متر بود. در بررسی آزمایش‌های عملکرد کبدی، AST و ALT در کل به ترتیب دارای میانگین 36/29 ± 3/47 و 1/67 ± 2/72 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر بودند؛ که AST در گروه اهداکنندگان مستمر به طور میانگین 8/24 ± 1/46 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر و در گروه اهداکنندگان غیر مستمر به طور میانگین 7/26 ± 5/148 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر بود. ALT در گروه اهداکننده مستمر به طور میانگین 7/20 ± 5/74 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر و در گروه اهداکنندگان غیر مستمر میانگین 628/7 ± 9/69 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر بود. در بررسی آماری تفاوتی بین دو گروه از نظر سطح ALT و AST مشاهده نگردید. در بررسی شیوع کبد چرب بر اساس معیارهای سونوگرافی، شیوع کبد چرب در بین اهداکنندگان مستمر (36%)۷۲ و در بین اهداکنندگان غیر مستمر(5/32%) ۶۵ بود که به طور کلی، با استفاده از آزمون Chi-square تفاوتی بین دو گروه اهداکنندگان مستمر و شاهد از نظر وجود کبد چرب و هم‌چنین گرید آن‌ها مشاهده نشد(نمودار 1). هم‌چنین در بررسی فراوانی درجه شدت کبد چرب در دو گروه نیز تفاوت معناداری بین دو گروه مشاهده نگردید (جدول 1). جدول 1: مقایسه فراوانی کبد چرب و گریدینگ آن در دو گروه اهداکننده مستمر و غیر مستمر
در ادامه نسبت شانس و نسبت خطر برای دو گروه مستمر و غیر مستمر محاسبه گردید: نسبت شانس برابر 17/1 که از نظر آماری معنادار نبود(766/1-773/0 = 95% CI ). نسبت خطر برابر 11/1 که از نظر آماری معنادار نبود (454/1-844/0 = 95% CI). در بررسی متغیرهای دموگرافیک شامل سن، جنس و BMI بـا فـراوانی و شـدت کبـد چرب در دو گروه تفاوت معناداری مشاهده نگردید. بحث بر اساس یافته های مطالعه ما، شیوع کبد چرب غیر الکلی در بین گروه اهداکنندگان مستمر 36% و در گروه غیر مستمر 5/32% بود که از نظر آماری تفاوت معناداری مشاهده نگردید. علاوه بر آن از نظر جنسیت، سن، وزن و شدت کبد چرب نیز در بیماران ما ارتباط معناداری مشاهده نگردید. مطالعه حاضر نشان داد که در مجموع بین دو جنس از نظر فراوانی تفاوت معناداری دیده نمی‌شود، اما یافته‌های اکثر مطالعه‌های دیگر نشان می‌دهد که در زنان فراوانی ابتلا به کبد چرب غیر الکلی بیشتر می‌باشد(20-16). البته مطالعه‌ای که به بررسی 26527 بیمار با نژاد آسیایی پرداخته نشان می‌دهد که شیوع کبد چرب غیر الکلی در زنان 16% و در مردان 31% می‌باشد(21). مطالعه‌های انجام شده در هند نیز نشان داد شیوع این بیماری در بین مردان بیشتر است(۲2). با توجه به این اختلافات می‌توان گفت کبد چرب غیر الکلی در زنان و مردان الگوی متفاوت دارند. البته ذکر این نکته مهم است که در کشور ما اهداکنندگان خون خانم به مراتب کمتر هستند و این اطلاعات بر اساس یافته‌های مطالعه ما کمتر مورد قضاوت می‌باشد ولی در این مطالعه سعی گردید با همسان‌سازی، اثر جنس حذف گردد که همان طور گفته شده بین دو جنسیت در میزان شیوع کبد چرب تفاوتی وجود نداشت. البته باید به این نکته اشاره کرد که میانگین سنی شرکت‌کنندگان در مطالعه ما به این دلیل که اهداکنندگان جوان بودند، پایین بود. بعضی از مطالعه‌ها پیشنهاد می‌دهند که محدوده فوقانـی طبیعـی آنزیـم ALT بـرای تشخیـص کبـد چــرب از 45 میلی‌گرم در دسی‌لیتر به 19 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تغییر نماید(24، 23). در مطالعه‌ای که کانده و همکارانش به بررسی آستانه‌های قدیم و جدید آمینوترانسفرازهای کبدی پرداخته‌اند، نشان می‌دهد با توجه به آستانه‌های قدیمی میزان بیماران مبتلا به کبد چرب غیر الکلی با ALT غیر طبیعی 28% می‌باشد و با توجه به آستانه‌های جدید، این نسبت به 63% افزایش می‌یابد(25). اما یافته‌های مطالعه ما نشان داد که فراوانی بیماران با ALT غیر طبیعی در بین زنان و مردان تفاوتی ندارد. در مطالعه مروری نظام‌مندی که توسط ورنون و همکارانش در سال 2011 منتشر گردید، چنین گزارش شد که فراوانی شیوع کبد چرب غیر الکلی در بین دو جنس، چه با توجه به آستانه‌های جدید و چه آستانه‌های قدیم تفاوتی مشاهده نشده است و نمی‌توان با جرأت در مورد اختلاف سطح آستانه‌های جدید و قدیم اظهار نظر نمود و در ادامه پیشنهاد شد، جهت حل این اختلاف نظر، مطالعه‌های هم‌گروهی با جمعیت بالا طراحی گردد(26). در بررسی‌هایی که در متون مختلف در خصوص توزیع سنی ابتلای دو جنس به بیماری کبد چرب غیر الکلی شده است گزارشی در این خصوص یافت نشد اما یافته‌های مطالعه‌ها نشان می‌دهد که میزان ابتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی در دهه سوم زندگی تا اواسط دهه چهارم زندگی در مردان بیشتر می‌باشد و از واسط دهه چهارم، فراوانی ابتلا در دو جنس یکسان می‌گردد. از ابتدای دهه پنجم زندگی میزان ابتلای زنان به طور معناداری بیشتر از مردان می‌شود. به نظر می‌رسد هورمون‌های زنانه مانند استروژن و پروژسترون در ابتلای زنان به این بیماری نقش حفاظت‌کننده دارند به طوری که پس از سن یائسگی این میزان در زنان به طور چشم‌گیری افزایش می‌یابد. عمـده بیماران مبتلا به NAFLD بی علامت هستند و به صورت اتفاقی به وسیله بررسی‌های روتین آنزیم‌های کبدی یا سونوگرافی و یا بررسی‌های تشخیصی جهت علائمی مثل دیس‌پپسی، خستگی و بی‌حالی و ... تشخیص داده می‌شوند(۲۷). در مطالعه حاضر هر دو گروه مورد مطالعه به نوعی از جمعیت طبیعی انتخاب شده بودند؛ لذا پیش‌بینی می‌شد که فراوانی کبد چرب در دو گروه به یکدیگر و هم‌چنین نتایج سایر مطالعه‌های مقطعی در بین جمعیت مشابه نزدیک باشند؛ به عبارتی دیگر شیوع بالای NAFLD در اهداکنندگان سالم خون می‌تواند بیانگر فراگیرشدن سبک زندگی مدرن باشد. علاوه بر این، انتظار می‌رفت که عمده موارد کبد چرب از نوع خفیف باشد(۲۸). بر این اساس شیوع کبد چرب در اهداکنندگان مستمر و گروه شاهد به ترتیب برابر ۳۶% و 5/32% بود و تفاوت آماری مشاهده نشد. علاوه بر این از بین ۷۲ نفر با کبد چرب در اهداکنندگان مستمر ۴۵ نفر و از بین ۶۵ نفر با کبد چرب در گروه شاهد ۴۰ نفر واجد کبد چرب خفیف بودند که با مفروضاتی که پیشتر بیان شد، هم‌خوانی دارد. در مقایسه با مطالعه‌های مشابه، در مطالعه مقطعی باقری لنکرانی و همکاران در شهر شیراز، شیوع NAFLD برابر 5/21% برآورد شد(۱۳). هم‌چنین در مرور ساختارمند انجام شده توسط مقدسی‌فر و همکاران در سال ۲۰۱۶ جهت تعیین شیوع NAFLD در ایران، میزان کل 9/33% و شدت خفیف برابر 7/26% حاصل شد. این یافته‌ها با نتایج مطالعه حاضر هم خط است.
همان طور که اشاره گردید بین دو گروه مطالعه ما تفاوت معناداری مشاهده نگردید که نشان می‌دهد در شرایط کاملاً یکسان بین گروه‌های مختلف میزان شیوع کبد چرب با جمعیت عادی تفاوتی ندارد در نتیجه باورهای موجود در مورد ایجاد کبد چرب در بین اهداکنندگان مستمر یا حتی برعکس آن منطبق بر واقعیت نمی‌باشد. شاید این نکته که اهداکنندگان مستمر به طور عادی چندین سال به اهدای خون می‌پردازند خود به خود با افزایش سن دچار کبد چرب یا سندروم‌های متابولیک می‌گردند که در جمعیت عادی نیز همین فرآیند به طور عادی رخ می‌دهد. از محدودیت‌های اساسی مطالعه ما عدم پیگیری بیماران در طولانی مدت بوده که پیشنهاد انجام مطالعه کوهورت به بررسی تأثیر واقعی اهدای خون در جمعیت اهداکنندگان مستمر خون پیشنهاد می‌گردد. نتیجه‌گیری در مطالعه حاضر به نظر می‌رسد اهدای مستمر خون تفاوتی در استعداد ابتلا به کبد چرب ایجاد نمی‌کند.
Sasani M, Izadi M. Assessment of the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in regular and non-regular blood and plasma donors. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2021; 18 (4) :233-240 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1393-fa.html
ساسانی محمدرضا، ایزدی محسن. مقایسه میزان شیوع کبد چرب غیر الکلی در اهداکنندگان مستمر و غیر مستمر خون و پلاسما شهر شیراز در سال 1398. فصلنامه پژوهشی خون. 1400; 18 (4) :233-240
