گزارش یک مورد کمبود موقت و اکتسابی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K بدون هیچ‌گونه پاسخ درمانی به تجویز ویتامین K
وحید نیازی1، معصومه شهبازی2، سوده مقدسی3
چکیده سابقه و هدف کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ، معمولاً ناشی از بیماری‌های کبدی، سوء جذب و یا مسمومیت با وارفارین می‌باشد.در این گزارش، اهمیت و نقش کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K در منوراژی بررسی شد. مورد در یک گزارش مورد، خانم 43 ساله با کاهش اکتسابی سطح ویتامین K سرمی به همراه منوراژی‌های شدید، بدون هیچ‌گونه بیماری مربوط به زنان بررسی شد. سطح کلیه فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ، فاکتور II، فاکتور VII، فاکتورIX و فاکتور Xکاهش داشت. بعد از چندین دوز خوراکی و تزریقی ویتامین K ، سطح فاکتورهای انعقادی و منوراژی اصلاح نشد. نتیجه‌گیری کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K به شکل اکتسابی، جزء موارد نادری می‌باشد که قادر است حیات فرد را تحت تاثیر قرار دهد. کلمات کلیدی:ویتامین K، منوراژی، فاکتورهای انعقادی
تاریخ دریافت: 14/12/98 تاریخ پذیرش: 9 /7 /99
1- مؤلف مسئول: دانشجوی دکترای علوم سلولی کاربردی ـ دانشکده فناوری‌های نوین پزشکی ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ـ تهران ـ ولنجک ـ ایران ـ کدپستی: 17443-19857 2- دانشجوی دکترای خونشناسی آزمایشگاهی و بانک خون ـ مرکز تحقیقات انتقال خون ـ مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون ـ تهران ـ ایران 3- کارشناس ارشد بیوشیمی عمومی ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد ـ یزد ـ ایران
مقدمه خونریزیهای ماهانه شدید یکی از اولین تظاهرات اختلالات خونریزی‌دهنده در زنان جوان است. شیوع اختلالات خونریزی دهنده‌ای که منجر به منوراژی می‌گردند، حدود 10 تا 20 درصد می‌باشد(2، 1). یکی از علل بروز منوراژی در زنان جوان می‌تواند کاهش اکتسابی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K (VKCFs ؛ Vit K-dependent Clotting Factor deficiency) باشد. به خوبی مشخص شده است که ویتامین K یک کوفاکتور اساسی برای تولید فاکتورهای انعقادی II, VII, IX, X, Z)) و مهارکننده‌های انعقادی مثل پروتئین‌های C و S است(5-3). کمبود ویتامین Kدر افراد طبیعی بسیار نادر بوده مگر در افرادی که کاهش مصرف روزانه این ویتامین را داشته باشند(6). فرم اکتسابی کاهش فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ، بسیار شایع‌تر از نوع ارثی آن است به طوری که تاکنون تنها چندین مورد از حالت‌های ارثی بیماری گزارش گردیده است. کاهش ارثی این فاکتورها یک بیماری خونریزی‌دهنده اتوزوم مغلوب بوده که در اکثر اوقات با خونریزیهای شدید در دوران نوزادی نمایان می‌شود، اگر چه ممکن است دوره کوتاهی نیز مخفی بماند. علائم بالینی بیماران نوع ارثی متناسب با سطح فعالیت فاکتورهای انعقادی می‌باشد در حالی که فرم اکتسابی بیماری در چندین حالت هم‌چون؛ بیماری‌های کبدی، مسمومیت با وارفارین، اختلالات دستگاه گوارش و سوء تغذیه ایجاد می‌شود(8، 7). افرادی که دچار کاهش فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K می‌شوند، نتایج آزمایش‌های انعقادی زمان پروترومبین(PT ؛ Prothrombin time) و زمان پروترومبوپلاستین نسبی فعال شده(APTT ؛ activated partial thromboplastin time) آنها طولانی بوده و معمولاً با تجویز ویتامین K در عملکرد این فاکتورها بهبود مشاهده می‌گردد.
گزارش مورد بیمار خانمی 43 ساله متأهل و دارای پنج فرزند بود و با علائم منوراژی طولانی مدت و شدید، رنگ پریدگی، ضعف و بی حالی و افت هموگلوبین به یک بیمارستان در شهر تهران مراجعه نمود که به علت شدت خونریزی در بیمارستان بستری شد. وی دارای سابقه خونریزی از لثه و بینی بوده و سابقه بیماری زمینه‌ای را رد می‌کرد. هیچ داروی خاصی مانند وارفارین و یا آنتی‌بیوتیک مصرف نکرده بود. پدر و مادر بیمار فامیل نبودند و سابقه بیماری خونریزی‌دهنده نداشت. بیمار دارای شش برادر، سه دختر و دو پسر بود که هیچ‌کدام سابقه بیماری خونریزی دهنده نداشتند. در معاینات بالینی، رنگ پریده و بی‌حال بوده و از شدت منوراژی گله‌مند بود. سابقه بیماری خاصی هم‌چون بیماری‌های کبدی یا دستگاه گوارش نداشت. جهت مشخص شدن علت خونریزی، از نظر وضعیت کبدی و مجاری صفراوی با سونوگرافی (Mountain View، آمریکا) مورد ارزیابی قرار گرفت که مشکل خاصی گزارش نگردید. آزمایش‌های عملکرد کبدی liver function (LFTs)، آزمایش‌های تیروئید، کلسترول و تری‌گلیسرید نیز چک شد (هیتاچی7250 - ژاپن) که به جز افزایش تری‌گلیسرید خون، هیچ اختلال دیگری شناسایی نشد (جدول 1). در بررسی‌های اولیه آزمایشگاهی، هر دو آزمایش زمان پروترومبین و زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده که با دستگاه کواگولومتر(استاگو- فرانسه) انجام شد، غیر طبیعی بود. با این حال زمان خونریزی(BT ؛ bleeding time) به روش IVY (سنجش BT روی ساعد) و شمارش پلاکت طبیعی بود. آزمایش مخلوط (mixing test) برای بیمار انجام شد. نتایج آزمایش‌های PT و APTT طبیعی شد که نشان‌دهنده کمبود فاکتورهای انعقادی بوده و حضور مهارکننده بر علیه فاکتورها را رد می‌کند. بررسی سطح فعالیت فاکتورهای انعقادی انجام شد و نشان داد سطح فعالیت فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K پایین می‌باشد(جدول 2). به خاطر شدت خونریزی، دوز بالای ویتامین K (روزانه 15 میلی‌گرم) به صورت خوراکی و تزریقی تجویز و سطح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K بعد از 2 هفته مجدداً اندازه‌گیری شد اما هیچ تغییری در سطح فاکتورها مشاهده نگردید و خونریزی ادامه داشت. برای بیمار FEIBA (Factor Eight Inhibitor By-passing Activity)(باکستر ـ اتریش) با دوز U/kg 50 و PCC (Prothrombin Complex Concentrate)(باکستر ـ اتریش) با دوز U/kg 50 به جهت کنترل خونریزی تجویز شد. در شرایط مشابه معمولاً از FIBA به تنهایی استفاده می‌شود(9). به خاطر حضور برخی هماتوم‌ها، بیمار برای فاکتور 5 لیدن با روش مقاومت به پروتئین C فعال شده (activated protein C resistance) مورد ارزیابی قرار گرفت که نتیجه مثبت و نشان‌دهنده حضور فاکتور 5 لیدن در او بود. به این دلیل که بیمار هیچ نشانه یا علامتی که نشان‌دهنده حالت اکتسابی کاهش VKCFs باشد را نداشت، سنجش سطح فعالیت فاکتورهای انعقادی برای پدر او مورد ارزیابی قرار گرفت. مقدارPT و APTT پدر طبیعی اما سطح VKCFs در حد پایین محدوده طبیعی قرار داشت. بیمار به طور پیوسته تحت پی‌گیری و ارزیابی قرار گرفت و بعد از سه سال، سطح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K در وی به حالت طبیعی برگشته و منوراژی‌های طولانی مدت نیز بدون دلیل خاصی برطرف گردید.
جدول 1: نتایج آزمایش‌های بیوشیمی و هورمون‌های تیروئید بیمار
جدول 2: مقادیر آزمایش‌های انعقادی بیمار و پدر بیمار
بحث خونریزیهای شدیدی که در قاعدگی اتفاق می‌افتد معمولاً به خاطر اختلالات خونریزی‌دهنده بوده و به طور نادر به بیماری‌های سیستمیک یا جراحت‌‌های خاص مربوط می‌شود. ویتامین K به عنوان کوفاکتور واکنش گاما-کربوکسیلاسیون، ایفای نقشکرده و موجبات ساخت فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K را فراهم می‌آورد(10). کمبود ویتامین K ، باعث کاهش عملکرد فاکتورهای مربوطه گشته و این مهم باعث افزایش PT و APTT و منجر به خونریزیهای شدید می‌شود که در حالت عادی با ویتامین K درمانی، این پارامترها اصلاح می‌گردند(11). دو نوع ارثی و اکتسابی از بیماری VKCFD وجود دارد. حالت ارثی آن، به علت کمبود در آنزیم‌های دخیل در متابولیسم ویتامین K در کبد بوده که اختلالی بسیار نادر با توارث اتوزوم مغلوب می‌باشد و تاکنون تنها 30 مورد از آن در کل دنیا گزارش شده است(12). اما حالت اکتسابی آن در مواردی هم‌چون بیماری‌های مزمن کبدی، سوء‌تغذیه، به طور موقت در دوران نوزادی، سوء‌جذب و یا در مصرف افراطی داروی وارفارین تظاهر پیدا می‌کند(14، 13). فرم اکتسابی در موارد دیگری چون تغذیه طولانی مـدت از طریـق تزریـق مـواد مغـذی و استفـاده طولانـی مـدت از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف خوراکی مشاهده می‌شود(13). در بدن انسان مقادیر زیادی از ویتامین K ذخیره نمی‌شود لذا هر عاملی که جذب یا مصرف آن را مختل نماید، می‌تواند باعث فقر آن در بدن شود(15). الدوری و همکاران نوزاد 4 ماهه‌ای را گزارش کردند که به علت خونریزیهای زیر جلدی مراجعه کرده و با حذف دلایل اکتسابی کمبود VKDCFs، احتمال ژنتیکی بودن بیماری برایش مطرح شد و بعد از بررسی توالی‌های ژنی، حضور جهش مرتبط با نقص آنزیم گلوتامیل کربوکسیلاز(GGCX) را اثبات نمودند(10). در این مطالعه، بیمار در ابتدا مورد معاینه و ارزیابی برای اختلالات اکتسابی قرار گرفت. از آن‌جایی که همه یافته‌های مورد نظر طبیعی بود، احتمال اکتسابی بودن بیماری رد شد. با وجود عملکرد طبیعی کبد و وضعیت سالم سیستم گوارشی، کاهش شدیدی در VKCFs مشاهده گردید. بیمار در زمان خونریزی یا قبل از آن هیچ دارویی مصرف نکرده بود. وی دارای سطح تری‌گلیسرید بالایی بود. در برخی موارد گزارش شده است که تغییر در سطح لیپید‌های خون اعم از کلسترول و تری گلیسرید، می‌تواند سطح VKCFs را تحت تاثیر قرار دهد(16). ماکالو و همکارانش مشاهده کردند که سطح پروتئین‌های C و S به شکل قابل توجهی در افرادی که کلسترول و تری‌گلیسرید بالایی دارند تغییر می‌کند(16، 9). مطالعه دیگری نشان داد که افزایش سطح تری‌گلیسرید و شیلومیکرون‌های خون به علت نقص گیرنده‌های کبدی، ممکن است به کاهش سطح سرمی VKCFs منجر شود که این مسأله می‌تواند به حلالیت ویتامین K در چربیمرتبط باشد(16). کارد و همکاران پیشنهاد کرده‌اند که حین بررسی VKCFs ، سطح پلاسمایی لیپیدها نیز چک شود(13). مک‌لین توک در مطالعه‌ای شرح داد که داروهای ضد بارداری و هورمون درمانی، موارد دیگری هستند که می‌توانند سطح VKCFs را تحت تاثیر قرار دهند، با این وجود بیمار ما از هیچ یک از این داروها استفاده نکرده بود. در بیمار این مطالعه، سطح بالای لیپید سرم تنها یافته‌ای بود که امکان داشت سطح VKCFs را تحت تاثیر قرار داده باشد. بعد از سه سال با وجود این که سطح تری‌گلیسرید و چربی بیمار هم‌چنان بالا یا تنها اندکی کاهش یافته بود ولی سطح VKCFs در بیمار مورد نظر به دلیل نامشخصی بهبود یافت(17). با توجه به مطالب ذکر شده اهمیت و ضرورت شناخت اتیولوژی و مکانیسم‌های درگیر در متابولیسم و ساخت فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K بیشتر حس می‌گردد و احتمال عوامل ناشناخته اکتسابی و محیطی که ساخت فاکتورهای فوق را تحت تاثیر قرار می‌دهد باید بیشتر هدف تحقیق‌ها و مطالعه‌های آینده قرار گیرد.
نتیجه‌گیری فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K نقشی بسیار اساسی و حیاتی در حفظ تعادل سیستم انعقاد دارا می‌باشند. ویتامین K کوفاکتور اصلی آنزیم‌های دخیل در متابولیسم فاکتورهای فوق است. جهش ارثی در آنزیم‌های دخیل در چرخه ساخت این فاکتورها می‌تواند تولید آنها را تحت تاثیر قرار دهد. از طرفی دلایل اکتسابی مختلفی وجود دارد که قادرند ساخت فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K را مختل کنند. در این مطالعه، سطح فاکتورهای مورد نظر در بیمار به علتی نامشخص و مقطعی به شدت کاهش یافت. هیچ گونه سابقه خانوادگی در تاریخچه بیمار گزارش نشده بود. عواملی که به صورت اکتسابی سطح فاکتورهای فوق را تغییر می‌دهند، ارزیابی شد و به جز افزایش تری‌گلیسرید و شیلومیکرون‌های خون، مورد مختل دیگری یافت نشد. در پایان این فرضیه مطرح می‌شود که احتمالاً دلیل ناشناخته دیگری به صورت اکتسابی قادر است سطح فاکتورهای انعقادی وابسطه به ویتامین K را کاهش دهد که اکنون برای ما ناشناخته است اما در مطالعه‌های آینده می‌تواند مورد توجه و ارزیابی قرار گیرد.
Niazi V, Shahbazi M. A case report of temporary and acquired vitamin K-dependent clotting factor deficiency without any response to administrated vitamin K. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2020; 17 (4) :315-321 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1337-fa.html
نیازی وحید، شهبازی معصومه، مقدسی سوده. گزارش یک مورد کمبود موقت و اکتسابی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K بدون هیچ‌گونه پاسخ درمانی به تجویز ویتامین K. فصلنامه پژوهشی خون. 1399; 17 (4) :315-321
