[صفحه اصلی ]   [Archive] [ English ]  
:: صفحه اصلي :: درباره نشريه :: آخرين شماره :: آرشيو مقالات :: جستجو :: ثبت نام :: ارسال مقاله :: تماس با ما ::
بخش‌های اصلی
مؤسسه عالی آموزشی و پژوهشی طب انتقال خون::
اطلاعات نشریه::
آرشیو مقالات::
برای نویسندگان::
برای داوران::
ثبت نام و اشتراک::
اخبار و رویدادها::
تماس با ما::
تسهیلات تارنما::
فرم تعهد نامه (الزامی)::
::
جستجو درتارنما

جستجوی پیشرفته
..
دریافت اطلاعات تارنما
نشانی پست الکترونیک خود را برای دریافت اطلاعات و اخبار پایگاه، در کادر زیر وارد کنید.
..
بانک تخصصی مقالات پزشکی

AWT IMAGE

..
نمایه ها
https://vlibrary.emro.who.int/journals_search/?skeyword=the+scientific+journal+of+iranian+blood+transfusion+organization&country=&subject=&indexing_status=&country_group=&so
..
:: جلد 17، شماره 2 - ( تابستان 1399 ) ::
جلد 17 شماره 2 صفحات 169-147 برگشت به فهرست نسخه ها
سلول‌های بنیادی مزانشیمی: میانکنش با سلول‌های ایمنی و ویژگی‌های سرکوب ـ تعدیل ایمنی
سیدمهدی حسینی ، فاطمه منتظری ، سید مهدی کلانتر ، احمدرضا بهرامی ، فاطمه زارعین ، مریم مقدم متین
استاد گروه زیست شناسی و پژوهشکده فناوری زیستی ـ دانشگاه فردوسی مشهد
واژه‌های کلیدی: سلول های بنیادی مزانشیمی، تعدیل ایمنی، سرکوب ایمنی، پزشکی بازساختی، سلول درمانی
متن کامل [PDF 855 kb]   (1071 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (2959 مشاهده)
نوع مطالعه: مروري | موضوع مقاله: سلولهاي بنيادي
انتشار: 1399/4/10
متن کامل:   (4730 مشاهده)
سلول‌های بنیادی مزانشیمی: میانکنش با سلول‌های ایمنی و ویژگی‌های
سرکوب ـ تعدیل ایمنی
 
سید مهدی حسینی1، فاطمه منتظری2، سید مهدی کلانتر3، احمدرضا بهرامی4، فاطمه زارعین5،
مریم مقدم متین6
 
چکیده
سابقه و هدف
در سال­های اخیر، سلول­های بنیادی مزانشیمی توجه بسیاری را در حیطه پزشکی بازساختی به خود جلب کرده‌اند. تمایز به دودمان­های سلولی مختلف، ایمنی­زایی اندک و به­ ویژه فعالیت ضد التهابی و سرکوب‌کننده/ تعدیل کننده سیستم ایمنی در این سلول­ها، از مهم‌ترین علل توجه محققین به آن­ها بوده است.
مواد و روش‌ها
در این مقاله مروری پس از جمع‌آوری بیش از 150 مقاله، به بررسی جامع فعالیت­های ضد التهابی و سرکوب‌کننده/ تعدیل‌کننده سیستم ایمنی سلول­های بنیادی مزانشیمی و پتانسیل درمانی آن­ها پرداخته شد.
یافته‌ها
سلول­های بنیادی مزانشیمی با ریخت­شناسی شبه فیبروبلاستی، از منابع مختلفی هم چون مغز استخوان، بافت چربی، ماهیچه اسکلتی، ژله وارتون، بند ناف، جفت و مایع آمنیوتیک به دست می­آیند. عملکرد سرکوب/ تعدیل‌کنندگی سلول­های بنیادی مزانشیمی به ­واسطه اثر مهـاری آن­ها بر روی سلول‌های سیستم ایمنی ذاتـی و اکتسابی اعمال می­شود. چنین عملکردی ناشی از ارتباطات این سلول­ها با سلول­های ایمنی به ­صورت تماس مستقیم سلول - سلول و یا به­ واسطه عوامل ترشحی پاراکراین می­باشد. مجموعه این ترشحات یا سکرتوم این سلول­ها شامل اجزای مختلفی هم چون عوامل رشد، سایتوکاین­ها، کموکاین­ها، واسطه­های ضد التهابی و اگزوزوم­ها است. بسیاری از مطالعه‌های درون ­تنی در مدل­های حیوانی، توانایی باز‌ساخت و ترمیم سلول‌های بنیادی مزانشیمی در بافت­ها را اغلب به جای ویژگی تکثیری، ناشی از عملکرد سرکوب/ تعدیل‌کنندگی آن­ها توسط همین عوامل ترشحی می­دانند.
نتیجه گیری
درک ساز‌و‌کارهای تعامل این سلول­ها با عوامل سیستم ایمنی می­تواند در استفاده از آن‌ها به ­عنوان یک رویکرد درمانی امید بخـش در آینده در رابطه با بیماری­های ایمونولوژیک و هم چنین در زمینه پزشکی بازساختی مؤثر باشد.
کلمات کلیدی: سلول های بنیادی مزانشیمی، تعدیل ایمنی، سرکوب ایمنی، پزشکی بازساختی، سلول درمانی
 
 
 
تاریخ دریافت: 21/7 /98
تاریخ پذیرش: 21/10/98
 

1- دانشجوی دکترای سلولی و مولکولی ـ دانشکده علوم دانشگاه فردوسی مشهد و مرکز تحقیقات زیست‌ فناوری ـ پردیس بین‌الملل ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد ـ یزد ـ ایران
2- دکترای ژنتیک مولکولی ـ مرکز تحقیقات سقط ـ پژوهشکده علوم تولید مثل ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد ـ یزد ـ ایران
3- دکترای سیتوژنتیک مولکولی ـ استاد مرکز تحقیقات زیست فناوری ـ پردیس بین‌الملل ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد ـ یزد ـ ایران
4- دکترای ژنتیک مولکولی ـ استاد گروه زیست شناسی و پژوهشکده فناوری زیستی ـ دانشگاه فردوسی مشهد ـ مشهد ـ ایران
5- دانشجوی کارشناسی ارشد زیست فناوری ـ مرکز تحقیقات سقط پژوهشکده علوم تولید مثل ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد ـ یزد ـ ایران
6- مؤلف مسئول: دکترای بیولوژی مولکولی ـ استاد گروه زیست شناسی و پژوهشکده فناوری زیستی - دانشگاه فردوسی مشهد ـ مشهد ـ ایران ـ کد پستی: 9177948974


مقدمه
    تحولات و پیشرفت­های اخیر در حیطه علم پزشکی بازساختی، بسیاری از پژوهشگران را به جستجوی منابعی از سلول­های بنیادی که پایدار، ایمن و در دسترس باشند، ترغیب کرده است. سلول­های بنیادی مزانشیمی انسانی (human Mesenchymal Stem Cells or hMSCs) که اولین بار از مغز استخوان به دست آمده­اند، به دلیل راحتی استفاده از آن­ها در کارآزمایی­های بالینی انسانی، هم چنین حفظ و ذخیره­سازی توسط روش­های سرماداری، مورد توجه زیادی قرار گرفته­اند(1). علاوه ­بر این، برخی از ویژگی‌های ذاتی آن‌ها نیز در کاربردهای بازساختی و ترمیمی حائز اهمیت فراوانی می­باشد، از جمله فعالیت ضد التهابی و سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی، ایمنی­زایی (immunogenicity) اندک، توانایی تمایز و خانه گزینی (homing)(3، 2). در حال حاضر، hMSCs علاوه ­بر بافت‌های بزرگسالی هم‌ چون مغز استخوان، ماهیچـه اسـکلتی و بافت چربی، از منابع مختلف جنینی شامل جفت، خون بند ناف، مایع و غشای آمنیوتیک و هم‌چنین بافت­های جنینی مانند طحال، ریه، لوزالمعده و کلیه نیز به دست آمده‌اند(9-4).
    معیارهای حداقلی برای دسته­بندی یک سلول به عنوان MSC توسط انجمن بین­المللی سلول درمانی (International Society for Cellular Therapy or ISCT) در سال 2006 منتشر گردید(10). این معیارها شامل الف) اتصال به سطح فلاسک، ب) بیان نشانگرهای سطحی CD105، CD73 و CD90 و عدم بیان نشانگرهای هماتوپوئتیک هم چون CD34 و CD45، و ج) ظرفیت تمایز چند‌توانی شامل تمایز به سلول استخوانی (osteoblast)، چربی (adipocyte) و غضروفی (chondrocyte) در شرایط استاندارد تمایز می­باشند. با این وجود نمی­توان نشانگرهای اختصاصی برای MSCs در نظر گرفت و معمولاً این تقسیم­بندی بر اساس بیان مجموعه­ای از نشانگرها، ویژگی‌های عملکـردی و شـاخص‌هـای ریخت­شناختی صورت می­گیرد(11، 10). به ­طور کلی MSCs، نشانگرهای سلول‌های هماتوپوئتیک هم چون CD34، CD31، CD45 و CD14، و نیز مولکول‌های کمــک محــرکی همانند CD40، CD80 و CD86 را بیـان نمی‌کنند. این در حـالی است کـه این سلول­ها معمولاً نشانگرهـایی مانند CD44، CD71، CD73، CD90، CD105 و CD271 را بیان می‌کنند (13-11). بررسی نتایج به دست آمده از گروه­های تحقیقاتی مختلف نشان می­دهد که بـا توجه به منشاء جداسازی و شرایط متفاوت آزمایشگاهی، MSCs تفاوت‌هایی را از نظر بیان این نشانگرها نشان می‌دهند. MSCs را به­ عنوان سلول‌های استرومایی چندتوان در نظر می­گیرند که توانایی تمایز بـه انـواع سلول‌های رده مزانـشیمی از جملـه استخوان، چربـی، غضروف و ماهیچه را در محیط درون­تنی و برون­تنی دارا می‌باشند. از طرفی نتایج چندین مطالعه حاکی از توانایی این سلول‌ها در کسب فنوتیپ رده سلول‌های زایا تحـت شرایط القایی مناسب می­باشد. این موضوع نشان‌دهنده پتانسیل این سلول­ها در تمایز بـه رده­های غیـر مزانشیمی می‌باشد (16-14).
 
مواد و روش‌ها
    عملکرد سرکوب/تعدیل­کنندگی سلول­های بنیادی مزانشیمی به­ واسطه اثر مهـاری آن­ها بر روی سلول‌های سیستم ایمنی ذاتـی و اکتسابی اعمال می­شود. سلول­های بنیادی مزانشیمی از منابع مختلفی هم‌چون مغز استخوان، بافت چربی، ماهیچه اسکلتی، ژله وارتون، بند ناف، جفت و مایع آمنیوتیک به دست می­آیند. چنین عملکردی ناشی از ارتباطات این سلول­ها با سلول­های ایمنی به ­صورت تماس مستقیم سلول- سلول و یا به­ واسطه عوامل ترشحی پاراکراین می­باشد. در این مقاله مروری پس از جمع‌آوری بیش از 150 مقاله به بررسی جامع فعالیت­های ضدالتهابی و سرکوب کننده/تعدیل کننده سیستم ایمنی سلول­های بنیادی مزانشیمی و پتانسیل درمانی آن­ها پرداختیم.
 
یافته‌ها
پتانسیل درمانی سلول­های بنیادی مزانشیمی:
    تاکنون مطالعه‌های زیادی به ­صورت کارآزمایی بالینی در رابطه با سلول درمانی توسط MSCs انجام شده که نتایج امیدوارکننده­ای در پی داشته است. برای آگاهی از آن­ها و نتایج کار می­توان به پایگاه اینترنتی www. clinicaltrials. gov مراجعه کرد(17). تا به امروز (سال 2019)، بیش از 700 کارآزمایی بالینی با استفاده از MSCs به عنوان عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی برای درمان بیماری­های خود ایمن یا بازساخت بافت در این پایگاه اینترنتی ثبت شده است، از آن جمله می­توان به بیماری میزبان در برابر پیوند (GvHD)، مولتیپل اسکلروزیس (MS)، اریتماتوز لوپوس سیستمیک (SLE)، بیماری کرون، دیابت ملیتوس و پیوند عضو اشاره نمود(18). پتانسیل درمانی MSCs بسته به شرایط پاتولوژیکی که این سلول­ها در معرض آن قرار می‌گیرند بسیار متنوع بوده و شامل عملکرد ضد التهابی، تعدیل­کننده­ ایمنی، ضدآپوپتوزی و ویژگی­های آنتی‌باکتریایی می­باشد. در سال­های اخیر فعالیت ضد التهابی و سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی در MSCs توجه زیادی را به خود جلب کرده است، زیرا در کاربرد این سلول­ها در بازساخت و ترمیم بافت­ها اهمیت بسیاری دارد. نکته قابل توجه در مورد MSCs، تفاوت در پتانسیل سلول­های توسعه یافته در شرایط آزمایشگاهی با انواع ساکن بافت در احیای هموستاز ایمونولوژیک بافت‌های آسیب دیده است. یک توضیح احتمالی برای این تفاوت، مقدار این دو منبع سلولی است، به ­نحوی ­که در مقایسه با غلظت طبیعی سلول­های استرومایی در بین سلول­های مغز استخوان (کمتر از 05/0 درصد)، MSCs توسعه یافته در محیط آزمایشگاهی غالباً در مقادیر بسیار بیشتری تزریق می­شوند (یک تا دو میلیون سلول به ازای هر کیلوگرم از وزن بدن)(19). توضیح احتمالی دیگر این است که خواص ایمونولوژیک MSCs در طی تکثیر در محیط آزمایشگاهی تغییر می­یابد.
    MSCs گیرنده کموکاین­ها را بیان می­کنند و از این طریق پیام­های التهابی تولید شده توسط بافت­های آسیب‌دیده، مانند کموکاین­های C3a و C5a را شناسایی کرده و به سمت آن­­ها می­روند(20). به این ویژگی که سبب تمایل این سلول­ها به سمت بافت­های آسیب دیده و نقاط التهاب می­گردد، خانه­گزینی (homing) گفته می­شود (21). همین ویژگی در مهاجرت این سلول­ها به بافت­های ملتهب یا آسیب دیده در کاهش اثرات پاتولوژیک بیماری‌هایی هم‌چون آسم، زخم و سکته نقش مهمی ایفا می­کند(25-22). با این وجود، حالت فعال التهاب در چنین بیماری­هایی می­تواند خصوصیات ایمونولوژیکی MSCs را تغییر دهد، تا حدی که به جای اثرات ترمیم­کنندگی منجر به آسیب­های بافتی شوند. از این­رو، موقعیت بافتی و وضعیت التهابی از عوامل تعیین‌کننده ویژگی­های سرکوب‌کنندگی MSCs هستند و می­توانند بر پتانسیل درمانی این سلول­ها در بیماری­های التهابی مؤثر باشند(26).
    یکی از مطالعه‌های اولیه بالینی در زمینه MSCs، درمان بیماران مبتلا به GvHD بود. با این وجود، همیشه اثر درمانی قابل توجهی حاصل نمی­شود زیرا در برخی از کارآزمایی­های بالینی، کاربرد MSCs در بیماران مبتلا به GvHD بی­اثر بود. در برخی موارد استفاده از MSCs اثر معکوسی داشته و باعث تسریع پس زدن پیوند، حتی با وجود تجویز هم‌زمان سیکلوسپورین A شده است(28، 27). در واقع، در شرایط خاصی MSCs به جای عملکرد سرکوب‌کنندگی ایمنی، یک پاسخ ایمنی تقویت شده را بروز می­دهند. به عنوان مثال، در شرایط التهابی ایجاد شده توسط دوز بالای کانکاناوالین A (ConA) یا سایتوکاین­های پیش­التهابی، این سلول­ها اثرات سرکوب‌کنندگی شدیدی بر سلول­های سیستم ایمنی اعمال می­کنند. با این حال، مشخص شده است که استفاده از ConA با دوز کم و یا افزودن IL-10، اثر سرکوب‌کننده MSCs را منتفی می­کند(29). هم‌چنین این مسأله در صورت ناکافی بودن سطح سایتوکاین­های التهابی برای تحریک MSCs جهت تولید مقدار مناسب نیتریک اکسید (NO) نیز ممکن است رخ دهد، اگرچه در این حالت هنوز هم کموکاین­ها تولید می‌شوند(30).
    مطالعه‌های زیادی نشان داده­اند که وضعیت التهابی در عملکرد سرکوب‌کنندگی ایمنی MSCs در داخل بدن اهمیت بسیاری دارد، به­ نحوی­ که تزریق این سلول­ها با پیشرفت بیماری GvHD ، اثر درمانی بهتری را در پی خواهد داشت. هم چنین تحریک MSCs با دوز کم اینترفرون گاما (IFN-γ)، منجر به ایجاد توانایی ارائه آنتی­ژن در آن­ها خواهد شد. از طرف دیگر، MSCs تیمار شده با IFN-γ که آنتی­ژن­ها را در سطح خود بروز می­دهند، باعث القای سلول­های T از نوع CD8+ سیتوتوکسیک که دارای اختصاصیت به آن آنتی­ژن­ها هستند، شده و از این­ رو می‌توانند کاندید خوبی برای درمان سرطان یا بیماری­های عفونی باشند(31).
    در سال‌های اخیر، گزارش­های زیادی در رابطه با عملکرد ایمونولوژیک MSCs منتشر شده است که حاکی از نقش سرکوبگر ایمنی این سلول­ها از طریق تماس سلول-سلول و/یا توسط ترشحات پاراکراینی می­باشد. بسیاری از این گزارش­ها نشان داده­اند که این سلول­ها پیام­های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را بیشتر از طریق واسطه­های پاراکراین ترشح می­کنند و نه از طریق تماس سلول- سلول (32، 18). عمدتاً مزایای درمانی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی بدن به ­واسطه تجویز MSCs را به اثرات پاراکراینی وزیکول­های خارج سلولی (EVs) مشتق از آن­ها منتسب می­کنند(34، 33). بر اساس منابع، EVs وزیکول­های ناهمگنی هستند که توسط ساختار دولایه فسفولیپیدی محدود شده و به­ عنوان واسطه­های ارتباط بین سلولی از طریق پروتئین­ها، RNA و/یا DNA بارگذاری شده، عمل می­کنند. بسیاری از گزارش­ها نشان داده­­اند که EVs مشتق از MSCs می­توانند اکثر ویژگی­های این سلول­ها را بروز دهند. شایان ذکر است این وزیکول­ها اثر درمانی بسیار قابل توجهی در درمان برخی از بیماری­های ایمونولوژیک مانند بیماری GvHD و بیماری مزمن کلیه دارند(18).
    هم چنین در بسیاری از موارد، پتانسیل درمانی MSCs بر مبنای تعامل آن­ها با سلول­های Treg استوار است، مانند نقش این سلول­ها در جلوگیری از رد حاد پیوند. بررسی­ها نشان داده است که توسعه سلول­های Treg به ­واسطه MSCs، نیازی به تماس مستقیم سلولی بین آن­ها ندارد (35). در چندین مدل حیوانی پیوند، پتانسیل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی MSCs اثبات شده است، که از جمله آن­ها می­توان به پیوندهای پوستی، پیوند اعضای بدن، بیماری GvHD و اخیراً مواردی از دگرپیوندهای (allotransplantation) کامپوزیتی دارای عروق اشاره نمود. با این وجود، استفاده گسترده از MSCs در تحمل پیوند با چندین چالش همراه است. اول، اگر چه واسطه­ها و مسیرهای معدودی ارائه شده­اند، ولی سازوکارهای کاملی که این سلول­ها در عملکرد سرکوب‌کنندگی ایمنی خود در محیط بدن انجام می­دهند، هنوز ناشناخته است. دوم این که MSCs به ­طور ذاتی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی نیستند و برای بروز این ویژگی باید تحریک شوند. چالش سوم در این رابطه ضرورت تداوم ظرفیت خودنوزایی مداوم این سلول­ها بدون از بین رفتن ویژگی­های شبه بنیادی آن­ها است. بخش اعظمی از پتانسیل درمانی MSCs به توانایی این سلول­ها در حفظ حالت بنیادی خود در طول زندگی یک آلوگرافت متکی است(35).
 
3- میانکنش سلول­های بنیادی مزانشیمی با سلول­های ایمنی:
    عملکرد سرکوب/تعدیل­کنندگی MSCs با اثر بر سیستم ایمنی ذاتـی و اکتسابی و سلول‌های آن­ها اعمال می­شود، ازاین­رو افزایش آگاهی از نحـوه تـاثیر آن­ها، علاوه ­بر کمک به شناخت سازوکارهای بیماری­های ایمونولوژیک، می­تواند در استفاده از ایـن سلول‌ها به ­عنوان یک رویکرد درمانی امید بخـش در آینده مؤثر باشد.
 
1-3- سلول­های ایمنی ذاتی:
    بسیاری از سلول­های ایمنی ذاتی از جمله ماکروفاژها، نوتروفیل­ها، ماست سل‌ها، سلول­های سرکوبگر مشتق از میلوئیدها، سلول­های دندریتیک و سلول­های کشنده طبیعی در مکان­های التهابی وجود دارند و می­توانند توسط MSCs تنظیم شوند. به­ عنوان مثال، MSCs به­ واسطه تولید مولکول­ها و متابولیت­های سرکوب­گر ایمنی مانند پروستاگلاندین E2 (PGE2)، پروتئینی به نام ژن تحریک شده با 6-TNF (TSG6)، لاکتات، کینورنیک اسید و اسپرمیدین، قادرند قطبش (ویژگی) ماکروفاژها را از فنوتیپ پیش‌التهابی به یک فنوتیپ ضد التهابی تغییر دهند(40-36). علاوه­ بر این، MSCs می­توانند در مسیر وابسته به TSG6 نفوذ ماکروفاژها، مونوسیت­ها و نوتروفیل‌ها را به جایگاه التهاب مهار کنند، در واقع این سازوکار در کاهش آسیب حاد ریوی، آسیب قرنیه و کولیت حیاتی است(42، 41، 38). هم چنین از طرف دیگر، MSCs می­توانند به روش وابسته به کموکاین نفوذ مونوسیت­ها، ماکروفاژها و نوتروفیل­ها را به داخل تومورها افزایش دهند، به­ طوری ­که منجر به پیشرفت تومور، متاستاز و مقاومت به درمان آن شود(43). این اثرات ظاهراً متناقض، به انواع واکنش­های التهابی و سازوکارهای آن­ها مربوط می­باشد. به ­عنوان مثال، سایتوکاین­های التهابی که باعث تولید کموکاین می‌شوند، ممکن است توانایی MSCs را در جذب مونوسیت­ها، ماکروفاژها و نوتروفیل­ها تحریک کنند. به طور مشابه، التهاب ممکن است باعث بیان ایندول امین 2،3- دی اکسیژناز (IDO) توسط MSCs شده و به دنبال مهاجرت سلول­های میلوئیدی، باعث سرکوب سیستم ایمنی شود.
    مونوسیت‌ها یکی از انواع سلول­های سیستم ایمنی ذاتی هستند که نقش مهمی در عملکرد سرکوب­کنندگی MSCs دارند. در واقع MSCs از طریق کاهش بیان برخی از نشانگرهای سطحی مانند MHC کـلاس II، CD11c و CD83 بر روی مونوسیت‌ها، منجر به ترشح سایتوکاین‌های پـیش­التهـابی (proinflammatory) از جملـه فاکتور نکروزکننده تومور-آلفا (TNF-α) و اینترلوکین-12 (IL-12) از آن­ها می‌شوند. از طرف دیگر، این تغییرات باعث افزایش تولید سایتوکاین‌های ضــد- التهــابی (anti-inflammatory) نظیــر IL-10 در مونوسیت‌ها می­شود، که نشان‌دهنده توانایی این سلول‌ها در مهار سلول‌های دنـدریتیک می­باشد(46-44). سلول­های کشنده طبیعی نیز که بخشی از سلول­های سیستم ایمنی ذاتی به­ شمار می‌روند، در عملکرد تعدیل­کنندگی MSCs نقش دارند. در حقیقت MSCs با کاهش بیان گیرنده­های NKG2D، NKP44 و NKP30 بر سطح این سلول‌ها، از تکثیـر آن­ها و تولید سایتوکاین پیش­التهابی IFN-γ توسط سلول­های کشنده طبیعی جلـوگیری می­کنند(48، 47). نوتروفیل‌ها نیز به عنوان عضو دیگری از سیستم ایمنی ذاتی در عملکرد سرکوب­کنندگی MSCs اهمیت دارند. برای مثال، MSCs می­توانند شدت تحریک‌های التهابی را از طریق ممانعت از تولیـد پراکـسید هیدروژن توسط نوتروفیل‌های فعـال شـده کـاهش دهنـد(49). این یافته­ها دیدگاه­های متفاوتی از تعامل پیچیده سلول­های ایمنی ذاتی- MSCs در یک ریز محیط التهابی و دشواری در پیش بینی مثبت بودن یا نبودن پاسخ تعدیل­کنندگی ایمنی MSCs ارائه می­دهند.
 
2-3- سلول­های ایمنی اکتسابی:
    سلول­های ایمنی اکتسابی یا تطبیقی که شامل لنفوسیت‌های B و T هستند، اهمیت زیادی در تنظیم پاسخ‌های ایمنی دارند. بر اساس نتایج حاصل از مطالعه‌های مختلف، اثر MSCs در پاسخ­های ایمنی اکتسابی بیشتر از طریق لنفوسیت­های T اعمال می­شوند، با این وجود، MSCs می­توانند لنفوسیت­های B را از طریق تماس سلول- سلول و نیز با ترشح فاکتورهای محلول، تحت تاثیر قرار دهند. پاسخ سلول­های T به MSCs را می­توان در سه مورد مجزا خلاصه نمود، که شامل مهار تکثیر سلول­های T تحریک شده توسط بسیاری از محرک­ها، تنظیم تولید و ترشح سایتوکاین‌ها (پـیش­التهـابی و ضـدالتهـابی) از این سلول­ها و تحت تاثیر قرار دادن تمـایز زیر رده‌های مختلف سلول­های T، به ­ویژه القای سلول­های T تنظیمی (Treg) نوع 1 (TR1) و بیان کننده Foxp3 (Foxp3+ Treg) می‌باشند(31). از طرف دیگر، در یک محیط التهابی، پاسخ سلول­های ایمنی ذاتی به MSCs منجر به پاسخ ایمنی اکتسابی نیز خواهد شد. بنابراین از طریق تعدیل سلول­های ایمنی ذاتی، این سلول­ها اثرات تنظیمی غیرمستقیمی بر سلول­های T و به­ طور بالقوه بر روی سلول­هایB  دارند (50).
    مطالعه‌های زیادی در رابطه با مهار تکثیر سلول­های T انجام شده است، زیرا مهار تکثیر این سلول­ها مهم‌ترین عملکرد MSCs در محیط آزمایشگاهی است. به­ عنوان مثال، MSCs قادرند تکثیر سلول‌های T تحریک شده توسط میتوژن‌های پلی­کلونال و آلوآنتی­ژن­ها، هم چنین فعال­سازی سلول‌های T توسط آنتی‌بادی‌های CD3 و CD28 را مهار کنند. هم چنین این سلول­ها از طریق تشکیل سلول­های Treg ، تکثیر لنفوسیت­های آلوژنیک را نیز مهار می‌کنند(17). علاوه ­بر این، گزارش شده است که قرار گرفتن سلول­های Treg در معرض MSCs به ­صورت همکشتی، توانایی سرکوب‌کنندگی ایمنی آن­ها را به­ طور قابل توجهی افزایش می­دهد. این نتایج نشان داد میانکنش­های گیرنده مرگ سلولی برنامه­ریزی شده-1 (PD-1) / لیگاند B7-H1 و IL-10 ممکن است مسئول افزایش توانایی سرکوب‌کنندگی سلول­های Treg قرار گرفته در معرض MSCs باشد(51). با این حال، جالب توجه است که تخلیه سلول­های Treg از محیط کشت هیچ تاثیری در سرکوب تکثیر سلول­های T توسط MSCs ندارد، زیرا به­ نظر می‌رسد MSCs به ­طور ناشناخته­ای مانع تماس فیزیکی سلول­های T با سلول­های ارائه‌دهنده آنتی­ژن (APCs) می‌شوند. اگر چه سازوکار مولکولی مشخصی در این زمینه شناسایی نشده است، ولی فرضیه­هایی در این رابطه وجود دارند. به ­عنوان مثال، پیشنهاد شده است که سلول­های Treg با کاهش احتمال جدا شدن سلول­های T از APCs، میانکنش سلول­های T با تمایل کم به APCs را تقویت کرده و در نتیجه بدون درنظر گرفتن تحمل­پذیر (tolerant) یا پاسخگو (responsive) بودن سلول­های Treg، باعث تثبیت وضعیت ایمنی می‌شوند (52).
    از طرف دیگر، MSCs در تنظیم تولید و ترشح سایتوکاین‌ها از سلول‌های T دخالت دارند. گزارش­های زیادی در این رابطه نشان می­دهد MSCs در کاهش ترشـح سایتوکاین‌های پـیش­التهـابی (TNF-α، IFN-γ، IL-6 و IL-17) و نیز افزایش تولید سایتوکاین‌های ضـد التهـابی IL-10 و IL-4 از سلول‌های T فعال شده، نقش دارند(56-53). هم چنینMSCs  می­توانند از طریق تولید مولکول­های سرکوب­کننده­ای مانند IDO، PGE2،TGF-β ، نیتریک اکسید (NO)، هم­اکسیژناز 1 (HO1)، فاکتور مهاری لوسمی (LIF)، لیگاند مرگ سلولی برنامه ریزی شده-1 (PDL-1)، فاکتور رشد کبدی (HGF) و گالکتین­ها بر سلول­های T اثر مستقیمی داشته باشند(63-56).
    همان گونه که پیشتر اشاره شد، MSCs نقش مهمی در تمـایز زیر رده‌های سلول­های T دارند. از مهم‌ترین این موارد، لنفوسیت‌های T کمک‌کننده (T-helper or Th) هستند که در واقع همان سلول­های T CD4+ بوده و دارای چنـد زیر گـروه اصلـی مـی­باشند کـه هـر یـــــک دارای خـصوصیات فنـوتیپی و عملکردی اختصاصی هستند(64). به ­طور کلی می­توان این زیر رده‌ها را به دو گروه التهابی، شامل Th1 و Th17، و سـرکوب­کننـده ایمنی یا ضد التهابی، شامل Th2 و Treg، تقسیم کرد(65). یکی از زیر رده‌های اصـلی سلول‌های Th در تنظیم و تعدیل سیستم ایمنی، سلول‌های Treg می­باشند که مشخصه آن­ها وجود نشانگرهای سطحی FOXP3 و CD25 (گیرنده IL2) است(61، 56). سلول­های Treg با سرکوب و مهار پاسـخ‌هـای ایمنـی، نقـش بــسیار مهمی در حفــظ تحمل در بافت­های مختلف دارند. مطالعه‌ها نشان می­دهند کـشت هم‌زمان MSCs با سلول­های T، منجر به تمایز سلول‌های T Naïve بـه سلول‌های Treg و افـزایش جمعیـت آن­ها می‌شود. به ‌احتمـال زیاد ترشـح مولکول‌های محلـول HLA-G از MSCs، باعث ایـن سازوکار تمایزی می‌گردد(66). از این رو به ‌نظر می‌رسد که بخشی از توانایی MSCs در سرکوب تکثیر سلول­های T و متعاقب آن تعدیل سیستم ایمنی به ­واسطه عملکرد سلول‌های Treg می‌باشد، زیرا این سلول‌ها دارای توانایی تولید مقادیر زیادی از سایتوکاین‌های ضد التهابی IL-10 و TGF-β هستند(67). هم چنین MSCs با سرکوب پاسـخ Th1 (زیر رده‌ التهابی) و در نتیجه کـاهش تولیـد IFN-γ، موجـب مهار شدید پاسخ ایمنی خواهند شد(70-68).
    برخلاف مطالعه‌های گسترده در مورد اثرات MSCs بر سلول­های T، بررسی کمتری در مورد عملکرد MSCs بر فعال­سازی سلول­های B، تکثیر و تولید آنتی­بادی انجام شده است(72، 71). این سلول­ها قادرند به ­طور مستقیم با سلول­های B ارتباط برقرار ­کنند و علاوه­ بر کاهش تشکیل پلاسما بلاست، باعث افزایش القای سلول­های B تنظیم‌کننده (Breg) می­شوند(73). برای مثال، نتایج یک پژوهش بر روی مدل­های پیوند و GvHD مزمن عودکننده نشان داد به دنبال تزریق MSCs، میزان سلول­های Breg از نوع CD5+ افزایش یافته و علائم بیماری بهبود یافت که نشان‌دهنده دخالت احتمالی پاسخ سلول­های B در اثرات تعدیل­کنندگی ایمنی MSCs می­باشد(74). سلول­های Breg به­ واسطه خاصیت سرکوب‌کنندگی ایمنی خود، نقش مهمی در ایجـاد تحمـل یـا تولرانس (tolerance) در سیستم ایمنی دارند(75). بررسی­ها نشان داده است که سلول­های Breg تولیدکننده IL-10، سلول­های T افکتور(effector) از نوع CD4+ را به سلول‌های Treg از نوع Foxp3+ تبدیل می­کنند. از طرفی مطالعه دقیق­تر این سازوکارها مشخص کرد که اثر تحریکی MSCs در تشکیل سلول‌های Breg و تولید IL-10 از طریق عوامل واسطه­ای محلول اعمال نمی‌شود، بلکه به ­نظر می­رسد این تغییرات وابسته به تماس مستقیم سلول- سلول بوده و یا حداقل در نتیجه مجاورت نزدیک MSCs با سلول­های مربوطه ایجاد می­گردد(76).
    بر اساس منابع اثر MSCs بر سلول­های B بسیار متفاوت و گاهی متناقض گزارش شده است. به عنوان مثال، برخی منابع اثر MSCs بر روی سلول­های B را غیرمستقیم و از طریق عملکرد مهاری آن­ها بر سلول­های T از نوع +CD4 می­دانند(77). برعکس، مطالعه‌های دیگری تعامل MSCs با سلول­های B را به­ طور مستقیم توسط جمعیت CD19+ در نظر گرفته­اند که باعث مهار تکثیر این سلول­ها و توقف آن­ها در فاز G0/G1 چرخه­ سلولی می­گردد(78، 71). هم چنین MSCs با قرار گرفتن در معرض سلول­های دندریتیک، باعث کاهش سلول­های B از نوع CD38/CD138 و در نتیجه مهار تمایز آن­ها خواهند شد. از طرفی MSCs با تنظیم کاهشی بیان CXCR4، CXCR5 و CCR7 در سلول­های B، منجر به کاهش کموتاکسی این سلول­ها به گیرنده­های اختصاصی خود (شامل CXCL12 و CXCL13) می­شوند که متعاقب آن خانه­گزینی سلول­های B به سمت دستگاه­های لنفوئیدی دچار اختلال می­گردد (80، 79). با وجود این یافته­ها، گزارش­های دیگری نیز وجود دارند که حاکی از کاهش تکوین و تمایز انواع سلول­های B توسط MSCs می­باشند. در یک مطالعه MSCs تحریک شده توسط یک آگونیست TLR-9 باعث شد تکثیر سلول­های B و تمایز آن­ها به سلول­های پلاسمای حافظه­ای به شدت افزایش یابد. بررسی­های قبلی نشان داده بود MSCs مشتق از مغز استخوان، سطح پایینی از TLR-9 را بروز می­دهند. به­نظر می­رسد سازوکار اثر MSCs بر سلول‌های B بیشتر بر اساس تماس سلول - سلول باشد، علی­رغـم ایـن که تحریک MSCs توسط آگونیست TLR-9
باعـث تولیـد IL-6 (فاکتور رشد قدرتمند سلول­های B) در
آن­ها مـی­گردد. علاوه ­بر این مشخص شده است CD40 در
رده­های مختلف MSCs بیان کمی داشته و لیگاند آن (CD40L) نیز احتمالاً تولید برخی از سایتوکاین­های تحریک‌کننده­ رشد سلول­های B را ارتقاء می­دهد(81).
 
4- سلول­های بنیادی مزانشیمی و سازوکارهای سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی:
    همان گونه که اشاره شد، ویژگی منحـصر بـه فـرد MSCs، توانـایی سرکوب و تعـدیل پاسـخ‌هـای ایمنـی می‌باشد و این کار را با اثـر مهـاری بر انواع سلول‌های سیستم ایمنی بـدن- ذاتی و اکتسابی- انجام می­دهند(82). عملکردهای سرکوب/تعـدیل­کنندگی MSCs ناشی از ارتباطاتی است که با سلول­های ایمنی دارند که به­ صورت تماس مستقیم سلول- سلول و یا به­ واسطه عوامل ترشحی پاراکراین رخ می­دهد(2). مطالعه‌های زیادی نشان می­دهند عملکرد تعدیل ایمنی توسط ترشحات پاراکراینی MSCs بر روی هر دو سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی صورت می­گیرد. ترشحاتی هم‌چون PGE2 و IL-10 با اثر بر روی ماکروفاژها و مونوسیت­ها، سیستم ایمنی ذاتی را سرکوب می­کنند. از طرفی سرکوب سیستم ایمنی اکتسابی توسط MSCs از طریق میانکنش آن­ها با سلول­های دندریتیک توسط PGE2 و TSG6 و نیز سلول­های T با ترشح فاکتور رشد تغییر دهنده­ بتا (Transforming growth factor-beta or TGF-β)، ایندول آمین دی­اکسیژناز (Indoleamine 2,3-dioxygenase or IDO)، فاکتور مهارکننده لوسمی (Leukemia inhibitory factor or LIFHLA-G، Gal-1 و Gal-9 عمل می­کند(83).
 
1-4- سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی توسط تماس سلول- سلول:
    یک روش برای تعدیل پاسخ ایمنی توسط MSCs، ارتباط مستقیم آن­ها با انواع سلول­های دستگاه ایمنی از طریق تماس سلول- سلول می­باشد. در تعامل با مولکول­ها و گیرنده­های سطح سلول، این سلول­ها مستقیماً مسیرهـای پایین دست در سلول­های ایمنی مختلف را تعدیل می­کنند. این کار با تحت تأثیر قرار دادن تکثیر و بقای سلول­های ایمنی، و هم چنین تولید افکتورها انجام می­گیرد. دو مولکول اصلی در سطح MSCs که در این تماس سلول- سلول مشارکت دارند، مولکول­های هم­محرک PD-L1 (لیگاند مرگ برنامه­ریزی شده) (programmed death-ligand 1) و FASL (Fas ligand یا FASLG- که به ­عنوان عضو ششم خانواده لیگاندTNF  شناخته می­شود) می‌باشند(26)‌‌‌‌‌‌. این لیگاندها باعث ارتباط MSCs با گیرنده‌های سطحی سلول‌های ایمنی و در نتیجه از دست رفتن عملکرد ایمونولوژیک آن­ها می­شوند(84، 2). پروتئین مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی (PD-1 یا CD279) که به عنوان گیرنده PD-L1 بر روی سلول­های ایمنی بیان می‌شود، با اتصال به لیگاند خود (PD-L1) بر روی MSCs، سیگنال مهاری را از آن­ها به سلول­های T انتقال می­دهد. بنابراین، توانایی MSCs فعال شده با IFN-γ به منظور سرکوب تکثیر سلول­های T تا حدی با تنظیم PD-L1 و افزایش سطح آن‌ها در MSCs مرتبط است، در حالی ­که مطالعه‌ها نشان داده کاهش بیان PD-L1 در MSCs این اثرات سرکوب­کننده را در آن­ها مسدود می­کند(85).
    هم چنین بررسی­ها در رابطه با نقش FAS/FASL در این راستا، حاکی از عملکرد مهاری آن­ها به ­صورت القای آپوپتوز در سلول­های T می­باشد(86). نتایج یک مطالعه نشان داد کـه MSCs با ترشـح پـروتئین جـذب کننده مونوسیتی (Monocyte chemotactic protein 1 or MCP-1)، باعث جذب سلول‌های T فعال شده به سـمت محـل التهـاب و القای آپوپتوز در سلول‌های T از طریق مسیر FAS می‌شوند. در ادامه سلول‌های آپوپتوز شده توسط ماکروفاژها فاگوسیت شده و ماکروفاژها نیز به تبع آن، TGF-β ترشح می‌کنند کـه پیامـد آن، تمـایز سلول‌های T سالم به سلول­های Treg است. سلول‌های Treg از طریق ترشح فاکتورهای ضد التهابی مانند IL-4 و  IL-10باعث افزایش تحمل سیستم ایمنی می‌گردند(86). علاوه­ بر این لیگاندها، MSCs دارای چندین مولکول چسبنده (adhesion molecules) سطحی مشترک با اپیتلیوم تیموسی (thymic epithelium) هستنـد کـه میانکنـش آن­ها را با سلول­های T
تسهیـل می­کنـد، از جملـه ICAM-1، VCAM-1 و LFA-3
(79).
    در برخی از موارد، مجاورت MSCs با سلول­های دیگر، در فعال­سازی عملکرد تعدیل‌کنندگی آن­ها نقش دارد. معمولاً در چنین مواردی مسیرهای پیام‌رسانی داخـل سـلولی درگیر هستند، از جمله برخی از فاکتورهــای رونویــسی هم‌چون STAT3 و NF-κB که در عملکرد تعدیل‌کنندگی MSCs نقش مهمی را ایفا می­کنند. به عنوان مثال، مجاورت MSCs با سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن، (Antigen presenting cells or APCs) منجر به افـزایش معنـا­دار بیان STAT-3 در هر دو سلول و در نتیجه مهار تکثیر سلول‌های T می­گردد. این در حالی است که ممانعت از بیان STAT3 در APCs باعث معکـوس شدن عملکرد سـرکوب کنندگی MSCs بر روی تکثیر سلول‌های T می‌شود. از این رو به نظر می­رسد القای فعالیت تنظیمی APCs بر روی MSCs، وابسته به تماس آن­ها بوده و به واسطه مسیر پیام‌رسانی STAT3 صورت می­گیرد(87). مطالعه‌های زیادی در رابطه با عملکرد فاکتور رونویــسی NF-κB و ارتباط آن با فعالیت سرکوب‌کنندگی MSCs انجام شده است که نشان می­دهند بیان NF-κB در MSCs، با فعال­سازی عملکرد سرکوب‌کنندگی این سلول‌ها همراه است. فعال شدن این مسیر توسط TNF-α صورت می­گیرد که به دنبال تحریک سلول­های T از آن­ها تولید می­شود. اطلاعات زیادی که در مورد فعال­سازی MSCs مرتبط با NF-κB به دست آمده، نشان می­دهد مسیر پیام‌رسانی TNF-α /NF-κB در درجه اول منجر به مهار تکثیر سلول­های T می­شود. هم چنین این گزارش­ها بیان می­کنند مهار NF-κB ظرفیت سرکوب‌کنندگی MSCs را از بین می­برد، زیرا داروهایی که با فعال­سازی NF-κB تداخل دارند، به ­طور قابل توجهی اثرات سرکوب کنندگی MSCs را کاهش می‌دهند(89، 88). با وجود این که نتایج بسیاری از مطالعـه‌ها حاکی از تضعیف فعالیت تعدیل­کنندگی MSCs در اثر جلوگیری از تماس مـستقیم آن­ها با سلول‌های ایمنی است، ولی با این حال برخی از گزارش­های منتشر شده تاییدکننده چنین اثری نمی­باشند، که نشان می‌دهد چنـدین مکانیـسم احتمـالی دیگـر نیز در این مسیر وجود دارند، از جمله مداخلـه سلول­های Treg، نقش ریز محیط­های التهابی، آپوپتوز MSCs و غیره.
2-4- سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی توسط عوامل ترشحی پاراکراین:
    مجموعه ترشحات یا سکرتوم(secretome)  MSCs شامل اجزای مختلفی از جمله عوامل رشد، سایتوکاین­ها، کموکاین­ها، واسطه­های ضد التهابی و اگزوزوم­ها (exosomes) می­باشد. یافته­های موجود نشان می­دهند که این مؤلفه­ها اثرات تعدیل­کنندگی متفاوتی بر انواع سلول‌های ایمنی دارند. بر اساس نوع تحریک MSCs توسط محرک­های خارجی، از جمله عوامل عفونی، التهاب و هایپوکسی، اثرات پاراکراین MSCs می­تواند هر دو حالت پیش­التهابی و ضدالتهابی را شامل گردد(91). در واقع ترشح اغلب این فاکتورهای پاراکراین تحت تاثیر فاکتورهای محیطی میزبان قرار دارد، زیرا ویژگی­های تعدیل ایمنی در MSCs اغلب هنگام قرار گرفتن در معرض التهاب بروز می­کنند(92). مطالعه‌های ex vivo بسیاری نشان داده‌اند که گستره­ وسیعی از اثرات پاراکراینی تعدیل­کننده­ ایمنی بر روی اجزای اصلی سیستم ایمنی اکتسابی، شامل لنفوسیت­های B و T، سلول­های دندریتی (DCs) و سلول‌های NK، اعمال می­شوند. این اثرات می­توانند هم به ­طور مستقیم این سلول­ها را درگیر کنند و هم از طریق سلول­های واسطی مانند ماکروفاژها و مونوسیت­ها و سپس ایجاد DCs تحمل­پذیر (tolerogenic) و/یا پاسخ سلول­های Treg اعمال شوند(91).
 
1-2-4- سایتوکاین­ها:
    تجزیه و تحلیل ترشحات حاصل از تزریق MSCs در ریز محیط بافت­های ملتهب نشان داده است که این ترشحات حاوی انواع سایتوکاین­های مختلفی هم چون TGF-β، IL-10، CCL2، IL-6 و IL-7 می­باشد(93). پروتئین TGF-β یکی از مهم‌ترین سایتوکاین­های درگیر در پاسخ ایمنی است که توسط ژن TGF-B1 کد می­شود. ترشح این سایتوکاین توسط MSCs برای القای سلول­های Treg و مهار فعال­سازی لنفوسیت­ها بسیار حیاتی است. بر اساس منابع، هم پس از همکشتی MSCs با سلول­های T و هم چنین در اثر اعمال IFN-γ، ترشح آن از MSCs افزایش یافته و نقش مهمی در سرکوب­کنندگی ایمنی توسط آن­ها دارد(94).
    اینترلوکین-10 (IL-10) یکی از سایتوکاین­های ضد التهابی شناخته شده است که علاوه ­بر لکوسیت‌ها (سلول‌های ایمنـی ذاتـی و اکتسابی)، توسط MSCs نیز ترشح می‌شود و عملکرد ضد التهابی آن در فرآیند سرکوب سیستم ایمنی بسیار حائز اهمیت می‌باشد(97-95، 16). هم چنین برخی از یافته­ها حاکی از اثرات پیش­التهابی IL-10 است به­ طوری ­که به ­نظر می­رسد منجر به افزایش آپوپتوز در سلول­های Treg و تحریک برداشت آنتی­ژن توسط سلول­های ارائه دهنده آنتی­ژن می­شود(98). اینترلوکین-6 (IL-6) نیز سایتوکاین دیگـری اسـت کـه توسط MSCs تولید شده و نقش مهمی در عملکرد تعدیل‌کنندگی این سلول­ها دارد. علی­رغم بیان مداوم، ژن IL-6 تحت تاثیر IL-1α نیز با افزایش بیان روبرو می­شود. این ژن بسته به منبع ساخت، هم فعالیت پیش­التهابی و هم فعالیت ضد التهابی دارد. این سایتوکاین با ممانعت از فرآینــد آپوپتــوز در لنفوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها، فعالیت پیش­التهابی بروز می­دهد (99، 49)، در عین ­حال با جلوگیری از تمـایز مونوسیت‌ها به DCs در بلوغ این سلول­ها تداخل کرده و باعث کاهش عملکرد ارائه­ آنتی­ژن توسط آن­ها و در نتیجه تضعیف فرآیند فعال­سازی سلول­های T می­شود(44). از طرف دیگر افزایش تولید PGE2 که با ترشح IL-6 مرتبط است، رابطه معکوسی با تکثیر سلول­های T دارد، از این رو باعث فعالیت ضدالتهابی می­شود(91).
    فاکتور مهاری لوسمی (Leukemia inhibitory factor LIF) ، یک سایتوکاین عملکردی است که به ­طور مداوم توسط MSCs بیان می­شود. نام‌گذاری این گلیکوپروتئین با توجه به توانایی آن در مهار تکثیر رده سلولی لوسمی میلوئید، صورت گرفته است. این سایتوکاین علاوه­ بر هماهنگی پاسخ ایمنی هومورال و سلولی، با فعالیت ضد ویروسی ذاتی خود، اولین خط دفاعی در برابر پاتوژن­ها را بروز می­دهد(100). LIF با فعالیت تعدیل ایمنی، نقشی اساسی در بـرقراری حاملگی، به ­ویژه تحمل ایمنی در رابط
مادری- جنینی ایفا می­کند. علاوه ­بر این، LIF عامل مهمـی
در بیان Foxp3 در سلول­های Treg است(101).
    علاوه ­بر MSCs که با ترشح مخلوطی از سایتوکاین‌ها بر عملکرد سیستم ایمنی و تنظیم آن اثرگذارند، سلول­های سیستم ایمنی نیز با تولید این سایتوکاین‌ها با MSCs میانکنش می­کنند. تاکنون مطالعه‌های زیادی در رابطه با سایتوکاین‌های تولیـد شـده توسط لکوسیت‌های فعال و نقش آن­ها در سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی انجام شده است. بیشتر گزارش­ها بیان کننده اثر این سایتوکاین‌ها در عملکـرد تعدیل‌کنندگی MSCs هستند، به ­طوری ­که ترشـح سایتوکاین‌های پیش­التهابی هم‌چون IFN-γ، TNF-α، IL-1α و IL-1β از لکوسیت‌های تحریک شده را عامل افزایش چنین عملکـردی توسط MSCs می­دانند. یکی از مهم‌ترین سایتوکاین‌ها در این ارتباط، IFN-γ است که نشان‌دهنده اثر متقابل MSCs و لکوسیت‌های فعال بر یکدیگر می­باشد، بدین معنی که ترشح این سایتوکاین از لنفوسیت‌ها باعث افزایش عملکـرد تعدیل‌کنندگی MSCs می­شود و از طرفی MSCs نیز تولید آن را در لنفوسیت‌ها مهار می­کنند(105-102).
 
2-2-4- عوامل رشد:
    یکی از نکات جالب توجه در مورد MSCs، تولید مجموعه­ای از عوامل رشد به­ ویژه در حضور سایتوکاین‌های التهابی است. این فاکتورهای رشد می­توانند پتانسیل بازساختی سلول­های بنیادی ساکن را فعال کرده، هم‌چنین رگ­زایی را تقویت و استروما را بازسازی کنند(26). فاکتور رشد کبدی (Hepatocyte growth factor or HGF) که در فرآیندهایی همچون اندام­زایی و رگ­زایی نقش دارد، عامل مهم دیگری در فعالیت سرکوب­کنندگی MSCs بوده و تکثیر سلول­های T را مهار می­کند. چندین مطالعه تاکنون نقش این پروتئین را در این رابطه اثبات کرده­اند، به­طوری­که آنتی­بادی ضد این پروتئین، ویژگی سرکوب­کنندگی MSCs را متوقف می­کند(91). یافته­های اخیر نشان می­دهند به­کارگیری HGF در حضور سایتوکاین LIF، در مدل­های حیوانی انسفالومیلیتیس خود ایمن (experimental EAE or autoimmune encephalomyelitis)، دارای اثرات سودمندی در بهبودی بیماری می­باشد، به طوری­ که با اثر تزریق MSCs در این مدل­ها قابل مقایسه است(106، 59). در مطالعه­ای که توسط بای و همکاران صورت گرفت، مشخص شد که مصرف HGF به تنهایی در مدل حیوانی EAE می­تواند بهبودی این بیماری را افزایش دهد(107). گزارش­های بسیاری در مورد نقش HGF و LIF در مهار تمایز سلول­های Th1 و Th17 وجود دارند. نتایج این بررسی­ها نشان داده است که LIF بیان کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (Extracellular signal-regulated kinases or ERKs) و سرکوبگر پیام­دهی سایتوکاینی 3  (Suppressor of cytokine signaling 3 or SOCS3) را افزایش داده و در عین حال، فعال­سازی STAT3 را، که یک عامل کلیدی برای القای تمایز سلول‌های Th17 است، کاهش می­دهد(107، 59). با این وجود، بررسی­های بیشتری جهت تعیین نحوه عملکرد و هماهنگی فاکتورهای رشد برای حفظ هموستاز ایمنی و تقویت پتانسیل بازساختی بافت­ها لازم است.
 
3-2-4- عوامل ضدالتهابی:
    علاوه ­بر سایتوکاین­ها و عوامل رشد، طیف گسترده­ای از عوامل ضد التهابی مختلف، شامل آنزیم­ها، پروتئین­ها، گلیکوپروتئین­ها و مشتقات اسیدهای چرب، به صورت متصل به غشاء و یا محلول، ویژگی­های سرکوب­کنندگی MSCs را ایجاد می­کنند، که از جمله آن­ها می­توان به HLA-G،IDO ،iNOS ،PGE2 ،TSG6 ،HO1 و galectins اشاره نمود(108، 31، 2). از مدت­ها پیش پروستاگلاندین­ها را مرتبط با التهاب می­دانستند و تولید آن­ها در سلول از آراشیدونیک اسید و توسط آنزیم­های سیکلواکسیژناز (Cyclooxygenase) صورت می‌گیرد. یکی از این ترکیبات پروستاگلاندین E2 (PGE2) می­باشد که ویژگی­های ضدالتهابی و تعدیل­کننده ایمنی داشته و به عنوان یکی از عوامل ضدالتهابی اصلی ترشح شده توسط MSCs تحریک شده، شناخته می­شود(62). تولید PGE2 توسط MSCs از طریق سازوکارهای غیرمستقیم با القای ترشح IL-10 توسط ماکروفاژها، مهار بلوغ DCs، سرکوب عملکرد سیتوتوکسیک سلول­های کشنده طبیعی و القای سلول­های Treg مرتبط است(26). آنزیم­های سیکلواکسیژناز با دو ایزوفرم شناخته شده­ COX-1 و COX-2 در ساخت PGE2 نقش دارند و ژن­های مسئول کد کردن آن­ها PTGS1 و PTGS2 می­باشند. ایزوفرم COX-1 در اغلب سلول­ها وجود دارد در حالی­که COX-2 یک آنزیم القایی است که تولید آن توسط سایتوکاین­ها و فاکتورهای رشد تحریک می­شود. مطالعات نشان داده بیش‌بیان PTGS2 در سلول­های سرطانی باعث افزایش تولید PGE2 و در نتیجه تقویت فعالیت سرکوب­کنندگی ایمنی در آن­ها می­شود و متعاقب آن، رگ‌زایی و تهاجم در این سلول­ها افزایش یافته و نسبت به آپوپتوز مقاوم می‌شوند(109). در یک مطالعه درون­تنی که توسط نمت و همکارانش در مدل موشی انجام گرفت، با بستن ناحیه گردنی و ایجاد سپسیس ناشی از سوراخ، مشخص شد تزریق BM-MSCs بقای حیوانات را از طریق تولید PGE2 طولانی­تر می­کند. هم چنین نتایج همین مطالعه نشان داد می­توان تولید PGE2 در MSCs را توسط مسیر پیام‌دهی LPS/TLR4 که با لیپوپلی­ساکارید (Lipopolysaccharide or LPS) فعال می­شود، القا نمود(110). گیرنده­های Toll-like (TLRs) در پستانداران گیرنده­هایی هستند که در لایه زاینده کد شده و توسط سلول­های سیستم ایمنی ذاتی که به­واسطه موتیف­های ساختاری مختص پاتوژن­ها (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن یاPathogen-associated molecular patterns or PAMPs) تحریک شده­اند، بیان می‌شوند. مهم­تر این که، میانکنش­های TLR بیان سایتوکاین­های پیش­التهابی و هم‌ چنین بلوغ عملکردی APCs سیستم ایمنی ذاتی را تحریک می­کند(111). در مطالعه نمت و همکاران، حساسیت­زدایی (desensitization) مسیر پیام­دهی LPS در MSCs با تخریب (knock down) کردن گیرنده TLR4 از طریق پروتئین آداپتور MYD88 (پاسخ اولیه تمایز میلوئیدی 88)، باعث شد تولید PGE2 در این سلول­ها و همچنین اثرات درمانی تزریق آن‌ها در مدل حیوانی سپسیس، از بین برود(110).
    TSG6 یک پروتئین متصل شونده به هیالورونـان اسـت که توسط MSCs تحریک شده با TNF تولید می­شود و باعث تسکین التهاب و تقویت ترمیم بافت در مدل­های حیوانی آرتریت، انفارکتوس میوکارد، آسیب قرنیه، آسیب حاد ریه و پریتونیت می­شود(26). به کارگیری این پروتئین می­تواند باعث سرکوب التهاب شود و این فرآیند را با القای ماکروفاژهای پیش­التهابی به سمت یک فنوتیپ ضد التهابی (که با حضور نشانگرهایی مانند آرژیناز 1 و پروتئین شبه-کیتیناز 3، که با عنوان CHI3L3 یا CHIL3 نامیده می‌شود، شناسایی می­شوند) انجام می­دهد. هم چنین TSG6 می­تواند آسیب حاد ریوی ناشی از LPS را نیز کاهش دهد (37). از سوی دیگر، TSG6 ارتباط TLR2 را با پروتئین MYD88 مهار کرده و در ادامه با ایجاد اختلال در مسیر NF-κB، از فعال­سازی رونویسی از ژن­های التهابی وابسته به این فاکتور جلوگیری می­کند(26). جالب توجه است که TSG6 رها شده توسط MSCs می­تواند به CD44 متصل شده و مهاجرت نوتروفیل­ها، مونوسیت­ها و ماکروفاژها به بافت­های ملتهب را مهار کند(112). در مجموع، عوامل ضدالتهابی مانند PGE2 و TSG6، عوامل کلیدی هستند که در سرکوب سلول­های ایمنی ذاتی توسط MSCs نقش بسیار مهمی را ایفا می­کنند.
    خانواده نیتریک اکسید سنتاز، آنزیم­هایی هستند که تولید نیتریک اکسید از L-آرژنین (L-Arg) را کاتالیز می­کنند. نیتریک اکسید، رادیکال آزاد واکنشگری است که در بسیاری از فرآیندهای زیستی به­ عنوان میانجی ایفای نقش می­کند. تاکنون ایزوفرم­های مختلفی از این آنزیم شناسایی شده که در اثر پیرایش متناوب تولید می­شوند. ژن NOS1 در اغلب سلول­های انسانی بیان می­شود در حالی که ژن NOS2 نوع القایی این آنزیم (Inducible NO synthase or iNOS)، را کد کرده که ترکیبی از سایتوکاین­ها و لیپوپلی ساکاریدها باعث القای آن می­شوند. نیتریک اکسید رها شده توسط MSCs منجر به کاهش تکثیر سلول­های T و هم چنین کاهش فسفریلاسیون پروتئین STAT5 در آن­ها می­گردد(113). فسفریلاسیون STAT5 باعث انتقال آن به هسته جهت تنظیم رونویسی از ژن­های هدف، از جمله گیرنده IL-2 (CD25) می­شود. بیان این گیرنده باعث تمایل بالای سلول­های T جهت پاسخ ایمنی مؤثر می­گردد(114).
    خانـواده­ آنـزیم­های هـم­اکسیژناز(Hemeoxygenase or
HO) در کاتابولیسم مولکول هم نقش اساسی دارند. این آنزیم در سلول­های انسانی دارای دو ایزوفرم (HO-1 و HO-2) است که توسط ژن­های HMOX1 و HMOX2 کد می­شوند. ایزوفرم HO-2 به­طور مداوم بیان می­شود در حالی که ایزوفرم HO-1 القایی بوده و توسط سوبسترای خود، مولکول هم(Heme) ، و طیفی از سایتوکاین­های التهابی، هم چنین در پاسخ به استرس­های اکسیداتیو بیان می­شود. نقش این ژن­ها در ویژگی سرکوب ایمنی اثبات شده است، به ­عنوان مثال در یک مطالعه مشخص شد مهار HO-1 و iNOS به ­طور هم زمان در MSCs رت منجر به کاهش اثر مهاری این سلول­ها بر روی تکثیر سلول­های T می­گردد. در بخش درون­تنی همین مطالعه، تزریق MSCs باعث تاخیر پس زدن پیوند قلب در رت­ها شد، در حالی­ که با مهار همزمان HO-1 و iNOS در MSCs، این تأخیر دیده نشد(58). علاوه ­بر این HO-1 تولید شده توسط MSCs انسانی باعث القای تمایز سلول­های T از نوع CD4-naive به سلول­های T کمکی 3 (Th3) تولید کننده TGF-β می­گردد(115).
    از جمله مهمترین عوامل ضد التهابی درگیر در فعالیت سرکوب ایمنی، ایندول آمین دی­اکسیژناز (IDO) می­باشد که یک آنزیم هم­دار است. مطالعه‌های زیادی نـشان داده‌اند که تحریـک MSCs توسط سـایتوکاین IFN-γ منجر به بیان آنزیم IDO در این سلول­ها می­شود(117، 116، 102، 97، 16). این آنزیم مرحله­ اول (محدود کننده­ سرعت) در مسیر کاتابولیسم آمینواسید تریپتوفان (Trp) به N- فورمیل کینورنین (N-Formylkynurenine)را کاتالیز می­کند(118). آنزیم IDO دارای دو ایزوفرم است که توسط ژن­های IDO1 و IDO2 کد شده و در تبدیل Trp به Kyn نقش دارند هر چند که با نرخ فعالیت متفاوتی عمل می­کنند، به طوری ­که IDO2 به میزان بسیار کمتری نسبت به IDO1 بیان شده و فعالیت آنزیمی آن تنها 3% تا 5% IDO1 می‌باشد. بیان این ژن توسط IFN-γ القاء شده که منجر به افزایش کاتابولیسم Trp و بالا رفتن میزان Kyn می­شود. مطالعه‌های زیادی تاکنون نشان داده که IDO با کاهش سطح Trp و افزایش متابولیت­های حاصل از آن، به ­ویژه Kyn، باعث تعدیل و سرکوب ایمنی می­گردد(119). گزارش­های زیادی در رابطه با فعالیت سرکوب­کنندگی متابولیت­های مسیر Kyn وجود دارند، به ­عنوان مثال، مشخص شده Kyn برای لنفوسیت­ها سمی بوده و رونویسی از گیرنده آریل هیدروکربن (Aryl hydrocarbon receptor or AHR) را تقویت می­کند. در ادامه افزیش بیان این ژن باعث القای تمایز سلول­های T از نوع  CD4+به سلول­های سرکوب­کننده­ ایمنی Treg می­شود(120). این ویژگی در سلول­های توموری نیز دیده شده است به طوری ­که فعالیت این آنزیم در ریز محیط اطراف بافت­های توموری باعث تحمل ایمنی در آن­ها می­شود. در حقیقت تخلیه این ریزمحیط­ها از Trp باعث توقف چرخه­ سلولی در سلول­های T شده و از طریق مهار[(Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1)) و القای یک پاسخ استرسی که GCN2 را فعال می­کند، آپوپتوز را در این سلول­ها افزایش می­دهد(119).
    HLA-G یک آنتی­ژن غیرکلاسیک از MHC کلاس I است که با توجه به توزیع منحصر به بافت و چند شکلی‌های محدود در ناحیه کدکننده آن، از مولکول­های کلاسیک HLA کلاس I متمایز است. HLA-G می­تواند به صورت هفت ایزوفرم پروتئینی مجزا بیان شود که هر یک به­واسطه ویرایش متناوب یک رونوشت ویژه رمزگذاری می­شوند. این پروتئین هم به­صورت غشایی و هم محلول وجود دارد، چهار ایزوفرم آن پروتئین­های متصل به غشاء (HLA-G1، HLA-G2، HLA-G3 و HLA-G4) و سه ایزوفرم دیگر پروتئین­های محلول هستند (HLA-G5، HLA-G6 و HLA-G7)(121). HLA-G که اولین بار در رابط مادری- جنینی شناسایی شد، عاملی کلیدی در تعدیل پاسخ­های ایمنی ذاتی و اکتسابی شناخته می­شود و تاثیر مهاری قابل توجهی بر روی تکثیر لنفوسیت­ها دارد(122). این آنتی­ژن عملکردهای تعدیل­کنندگی سیستم ایمنی را به واسطه میانکنش با گیرنده­هایی که به ­طور متفاوتی توسط سلول­های ایمنی بیان می­شوند، اعمال می­کند، از جمله LILRB1 (یا ILT2 / CD85jLILRB2 (یا ILT4 / CD85d) و KIR2DL4 (CD158d)(123). علاوه ­بر این گیرنده­ها، HLA-G هم چنین می­تواند بدون تعامل با گیرنده سلول­هایT ، به CD8 متصل شده و منجر به تحریک سلول­های کشنده طبیعی و فعال­سازی آپوپتوز در سلول‌های T از نوعCD8+ ، هم چنین تنظیم افزایشی و ترشح FASL گردد(66). HLA-G نقشی اساسی در فرآیندهای مرتبط با بارداری و تحمل مادری و پیوند دارد. بیان این پروتئین توسط MSCs می­تواند به­طور مثبتی با سایتوکاین­های IL-10 و LIF تعدیل شود. مولکول­های دیگری هم چون گلوکوکورتیکوئید و اینترفرون-β (IFN-β) نیز در تنظیم بیان HLA-G در سلول­های ایمنی نقش دارند(123).
 
4-2-4- اگزوزوم­ها:
     اگزوزوم­ها  (exosomes)وزیکول­های خارج سلولی هستند که با ادغام اجسام چندوزیکولی (Multivesicular bodies or MVs) با غشای پلاسمایی تشکیل می­شوند. اگزوزوم­های به دست آمده از MSCs غنی از mRNAs یا microRNAs (miRNAs) هستند و اثرات درمانی آن­ها در مدل­های آسیب حاد کلیه (Acute kidney injury or AKI)، آسیب کبدی و آسیب­های ناشی از ایسکمی- خون­رسانی مجدد میوکاردی، به­طور گسترده­ای مورد بررسی قرار گرفته است(126-124). به عنوان مثال، مشخص شده که اثرات درمانی اگزوزوم­های به دست آمده از MSCs مشتق از ژله­ وارتون (Wharton’s jelly or WJ)، بر روی یک مدل حیوانی AKI به ­واسطه miR-15a، miR-15b و miR-16 ایجاد می­گردد. اکثر این مولکول­های miRNA به صورت مهارکننده بیان لیگاند CX3CL1 که یک جاذب شیمیایی قوی برای ماکروفاژها بوده و به­ طور عمده در سلول­های اندوتلیال بیان می­شود، عمل کرده و در نتیجه باعث سرکوب تجمع ماکروفاژهای پیش­التهابی در کلیه می‌شوند (126). علاوه ­بر اگزوزو­م­ها، MSCs هم چنین MVs بزرگتری را که حاوی وزیکول­های شبه لیزوزومی و میتوکندری­های کامل هستند، آزاد می­کنند. این موضوع نشان می­دهد که MVs حاوی این اندامک­ها به ­صورت اتوفاگوزوم از MSCs آزاد شده و برای میتوفاژی در سلول‌های همسایه مورد هدف قرار می­گیرند(34). در واقع MSCs با آزاد کردن اگزوزو­م­های CD44+، ماکروفاژها را نسبت به دریافت اتوفاگوزوم­های حاوی میتوکندری تحمل­پذیر می­کنند. این انتقال که در پاسخ به استرس اکسیداتیو داخل سلولی صورت می­گیرد باعث افزایش بیوانرژتیک ماکروفاژها می­گردد. از طرف دیگر، اگزوزوم‌های حاوی miRNAs تنظیمی با سرکوب مسیر پیام­دهی TLR، ماکروفاژها را نسبت به میتوکندری­های بلعیده شده غیرحساس می­کنند(127، 34).
 
5- سلول­های بنیادی مزانشیمی و ریزمحیط­های التهابی:
    در ابتدا تصور عمومی در رابطه با عملکردهای سرکوب­کنندگی سیستم ایمنی توسط MSCs این بود که چنین فعالیت­هایی بیشتر بنیادین بوده و مربوط به ویژگی‌های ذاتی این سلول­ها هستند. در سال­های اخیر بسیاری از بررسی­های آزمایشگاهی شامل هم­کشتی MSCs با تلفیقی از سلول­های تک هسته‌ای خون محیطی که دارای هاپلوتیپ­های مختلف کمپلکس اصلی سازگاری بافتی هستند و یا مطالعه‌های درون­تنی شامل پیوند MSCs به حیوانات یا انسان­هایی که از بیماری­های التهابی رنج می‌بردند، حاکی از اثرات سرکوبی شدید MSCs بر فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T و پاسخ­های التهابی مرتبط با آن­ها بودند (129، 128). این در حالی است که مطالعه‌های دیگری که هم‌کشتی MSCs و سلول­های T را در غیاب پیام­های فعال‌سازی مورد بررسی قرار دادند، اثر مهاری MSCs را در بقای سلول­های T تایید نکردند(130). در بررسی­های مشابه دیگری، هم­کشتی MSCs با هیبریدوما و یا بلاستومای سلول T که قادر است بدون پیام فعال‌سازی تکثیر یافته و سایتوکاین­های التهابی نیز ترشح نمی­کنند، هیچ­گونه پاسخ مهارکننده­ای در پی نداشت(129). جالب توجه است که قرارگرفتن MSCs در معرض ترکیبی از سایتوکاین­ها مانند IFN-γ با TNF یا IL-1 باعث شد تکثیر هیبریدوما و بلاستومای سلول T تقریبا به­طور کامل مهار گردد(98). این یافته­ها به­وضوح نشان می­دهد که ظرفیت‌های سرکوب­کنندگی سیستم ایمنی در MSCs، ذاتی نبوده بلکه به دنبال سایتوکاین­های التهابی در ریزمحیط برانگیخته می­شوند. یکی از این سایتوکاین­ها IL-17 است که در واکنش­های پیش­التهابی مربوط به عفونت و بیماری‌های خود­ایمن نقش داشته و باعث ارتقای عملکرد سرکوب­کنندگی MSCs برانگیخته شده با ترکیبی از IFN-γ و TNF می­گردد(131).
    نکته قابل توجه این است که MSCs همیشه اثر سرکوب­کنندگی سیستم ایمنی را بروز نمی­دهند، بلکه در شرایط خاص ممکن است فعالیت پیش­التهابی نیز داشته باشند. به ­عنوان مثال، وجود سطوح پایین IFN-γ و TNF می­تواند اثر تحریک­کنندگی بر روی MSCs داشته باشد که نشانگر اثر تغییرات سطح سایتوکاین­های پیش­التهابی بر حالت تنظیم ایمنی این سلول­ها می­باشد(26). همان­طور که انتظار می­رود، تغییر در ساختار عوامل التهابی در بافت­ها می­تواند بر پتانسیل تنظیم ایمنی MSCs مؤثر باشد. به­ عنوان مثال، فعال­سازی گیرنده TLR4 (که توسط لیپوپلی‌ساکارید باکتری­ها القا می­شود)، منجر به از بین رفتن اثرات سرکوب­کنندگی MSCs بر روی سلول­های تک هسته‌ای خون محیطی می­گردد(132). به­طور مشابه عوامل سرکوب­کننده دیگری هم‌چون TGF-β، اینترفرون نوع 1، سیکلوسپورین و دگزامتازون نیز باعث عملکرد پیش­التهابی در MSCs می­شوند(134، 133، 50، 27). برای مثال نتایج مطالعه چن و همکاران بر روی مدل­های موشی سیروز کبدی نشان داد مصرف دگزامتازون مانع از عملکرد تعدیل‌کنندگی ایمنی و ترمیم بافت MSCs در این حیوانات شد(50). هم چنین مطالعه‌های درون­تنی دیگری که با استفاده از مدل­های بیماری­های التهابی (مانند GvHD و انسفالومیلیت تجربی خود‌ایمن) صورت گرفت نیز نشان داد­ند اثر درمانی تزریق MSCs در ابتدای دوره بیماری یا هنگام عود(relapse) - هنگامی که التهاب کمتر است- به شدت مهار می­شود(135، 55). این یافته­ها نشان می­دهد که جهت القای خاصیت سرکوب­کنندگی سیستم ایمنی در MSCs، وجود سطح معینی از التهاب مورد نیاز است و از نتایج چنین مطالعه‌هایی می­توان در بهینه­سازی روش­های درمانی استفاده کرد. با این وجود، افزایش سطح سایتوکاین­های التهابی در بیماران مبتلا به بیماری­های التهابی قابل قبول نخواهد بود، ازاین­رو رویکردهای جایگزینی هم چون پیش­تیمار سلول­ها با محیط­های التهابی قبل از تزریق مورد توجه زیادی قرار گرفته است(26).
    علاوه بر محرک­های التهابی، عوامل دیگری نیز در فنوتیپ تعدیل­کنندگی ایمنی MSCs نقش دارند، از جمله شرایط هیپوکسی و ترکیبات تشکیل دهنده ماتریکس خارج سلولی (Extracellular matrix or ECM). در حقیقت هیپوکسی یکی از شاخص­های بارز پاتولوژیک ریز محیط‌های التهابی است و می­تواند بر روند التهاب تأثیر به سزایی داشته باشد(136). هنگامی ­که MSCs در شرایط هیپوکسی قرار می­گیرند، ترشح عواملی مانند IL-6، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (Vascular endothelial growth factor or VEGF) و کموکاین در آن­ها تحریک می‌شود(137). مطالعه‌هایی که بر روی مدل­های حیوانی انفارکتوس میوکارد انجام شده نشان می­دهد شرایط هیپوکسیک، اثرات درمانی MSCs را تقویت می­کند(138). به ­طور معمول التهاب با تغییرات ناهنجار در ECM همراه است و اجزای ECM مانند کلاژن و گلیکوپروتئین­ها در اثر عملکرد آنزیم­هایی هم چون متالوپروتئینازها دچار تغییرات چشمگیری شده و در نهایت بر چسبندگی، مهاجرت و فعال­سازی انواع سلول­های مختلف تأثیر می­گذارند(139). برخی از داده­های آزمایشگاهی نشان می­دهند که این تغییرات ECM از طریق فرآیندی معروف به حافظه مکانیکی، عملکرد MSCs را تحت تأثیر قرار می­دهد(140). اجزای خاص ECM و ساختار سه بعدی آن می­تواند به عنوان پیامی باشد که خصوصیات و عملکرد MSCs را تعدیل کند. به ­عنوان مثال، MSCs که در داربست­های سه بعدی کلاژنی کشت شده­اند در مقایسه با سلول­های کشت شده بر روی سطوح غیر فیزیولوژیک و سفت مانند ظروف کشت پلاستیکی، تعداد بیشتری از فاکتورهای ایمنی را تولید کرده و فعالیت لنفوسیت­های آلوژن را بیشتر سرکوب می­کنند(141). اگرچه سازوکارهای این مشاهدات هنوز مشخص نیست اما گمان می­رود که پیام­های ECM احتمالاً ویژگی­های ایمونولوژیک MSCs را در بدن تعلیم می‌دهند(26). علاوه­بر اثر مکانیکی، ماتریکس ترشح شده از MSCs دارای آنزیم­های متالوپروتئینازی است که قادرند گیرنده IL-2 (CD25) را از سطح سلول­های T فعال جدا کرده و باعث افت تولید IL-2 و در ادامه IFN-γ گردند. در نتیجـه­ ایـن کاهــش، تکثیر سلول­های T نیز از طریق مسیر
پیام­دهی NF-κB کاهش می­یابد(142).
 
6- آپوپتوز سلول­های بنیادی مزانشیمی و سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی:
    علی­رغم فرصت­هایی که برای کاربردهای درمانی MSCs وجود دارد، مطالعه‌هایی که ردیابی این سلول­ها را در بدن هدف قرار داده نشان می­دهند که MSCs تزریقی در بافت­های آسیب­دیده دوام چندانی ندارند(144، 143). یکی از توضیحات احتمالی، آغاز واکنش­های ایمنی به دنبال تزریق این سلول­ها است، مانند القای آپوپتوز در آن­ها به واسطه اجزای سیستم کمپلمان. اگرچه MSCs چندین مهارکننده سیستم کمپلمان از جمله CD46،CD55  و CD59 را بیان می­کنند، اما قادر نیستند در برابر حمله کمپلمان­های فعال که توسط مسیرهای کلاسیک، جایگزین و لکتین تولید می­شوند، مقاومت کنند(26). برای مثال، C5a آنافیلاتوکسینی که از طریق فعال­سازی کمپلمان C5 تولید می­شود، یک جاذب شیمیایی قوی است که با تجمع و فعال­سازی نوتروفیل­ها موجب آسیب به MSCs تزریق شده می­شود. تزریق یک آنتاگونیست گیرنده C5a به­طور قابل توجهی این آسیب را کاهش می­دهد(145).
    در یک مدل موشی از GvHD مشخص شد به دنبال تزریق MSCs، سلول­هایی که با سلول­های ایمنی سیتوتوکسیک مواجه شدند، تحت آپوپتوز وابسته به پرفورین قرار گرفتند(146). جالب توجه است که این فرآیند برای بروز فعالیت تعدیل­کنندگی MSCs ضروری است. در این مطالعه که توسط گالو و همکاران صورت گرفت، مشخص شد بیمارانی که فعالیت سیتوتوکسیک بالایی در برابر MSCs تزریق شده بروز می­دهند، نسبت به افراد دارای فعالیت اندک سیتوتوکسیک، پاسخ بهتری را نسبت به درمان با این سلول­ها نشان می­دهند. این یافته­ها حاکی از ضرورت حضور فاگوسیت­ها در افراد گیرنده جهت بروز عملکرد سرکوب­کنندگی MSCs است، به نحوی ­که فاگوسیت­هایی که سلول­های آپوپتوز شده را بلعیده­ بودند، بیان IDO و القای سرکوب سیستم ایمنی را از خود نشان دادند(146). مطالعه‌های دیگری نیز چنین اثرات سرکوب­کنندگی را در سلول­های آپوپتوزشده تایید کرده­اند.
به­عنوان مثال، مشخص شده که سلول­های طحال آپوپتوزشده، مشابه مکانیسم MSCs آپوپتوزشده و احتمالاً از طریق افزایش بیان iNOS  یا IDO، عمر پیوند آلوژنیک سلول­های قلب را افزایش می­دهند(149-147).
 
7- تحریک عملکرد سرکوب/تعدیل سیستم ایمنی در سلول­های بنیادی مزانشیمی:
    این درک که سایتوکاین­های التهابی می­توانند MSCs را برای کسب یک فنوتیپ سرکوب‌کننده تحریک کنند، اولین بار به وسیله یافته­هایی که نشان داد تیمار MSCs با ترکیبی از IFN-γ همراه با TNF یا IL-1 باعث القای شدید کموکاین­ها و هم چنین بیان iNOS (در مورد MSCs جوندگان) یا IDO (در مورد MSCs انسانی و سایر پستانداران) شده و در ادامه منجر به مهار تکثیر سلول­های T می­شود، مشخص گردید(57). ازاین­رو، MSCs در حضور سایتوکاین­های التهابی عملکرد بسیار سرکوب‌کننده­ای از خود بروز می­دهند. در حقیقت، یک MSC می­تواند در شرایط مناسب تکثیر بیش از 100 سلول T را مهار کند، پاسخی که بسیار شدیدتر از چیزی است که تنها توسط سلول­های Treg ایجاد می‌شود(129). در واقع فعال­سازی MSCs و بروز عملکردهای سرکوب/ تعدیل‌کنندگی آن­ها در محوری که شامل کموکاین­ها-iNOS / IDO است، صورت می­گیرد(26). اکثر کموکاین‌هایی که توسط MSCs فعال شده با سایتوکاین­ها تولید می­شوند، لیگاندهایی هستند که می­توانند به گیرنده‌های کموکاینی CXCR3 و CCR5 متصل شوند، که عبارتند از CCL5، CXCL9، CXCL10 و CXCL11. این کموکاین­ها جاذب­های شیمیایی شناخته شده­ای برای سلول­های ایمنی از جمله سلول­های T هستند(150، 80، 26). مطالعه‌هایی که با استفاده از میکروسکوپ­های زمان‌ گذر(Time-lapse) انجام شده نشان داد سلول­های T به ­طور فعال در مجاورت MSCs فعال شده با سایتوکاین­ها تجمع می­یابند. این یافته­ها نشان می­دهد MSCs برای جذب سلول­های T شیبی از لیگاندهای متصل شونده به گیرنده‌های CXCR3 و CCR5 ایجاد می­کنند. هم چنین این بررسی­ها نشان داد مهار دارویی یا ژنتیکی CXCR3 یا CCR5 از مهاجرت سلول­های T و اثر سرکوب­کنندگی MSCs جلوگیری می­کند، امری که نقش مهم میانکنش کموکاین (لیگاند)-گیرنده را در عملکردهای سرکوب/ تعدیل­کنندگی MSCs یادآوری می­کند(129).
    همان ­طور که گفته شد، MSCs فعال شده با سایتوکاین، iNOS یا IDO را بیان می­کنند. IDO یک آنزیم کاتابولیک در مسیر متابولیسم تریپتوفان است، در نتیجه بر انواع سیستم­های زیستی تأثیر می­گذارد درحالی­که iNOS در تولید NO نقش دارد. با به کارگیری این مسیرها در MSCs، NO یا IDO نقشی مهمی را در اثرات سرکوب­کنندگی این سلول­ها، به ویژه بر روی سلول­های T، ایفا کرده که این موضوع نیز توسط مطالعه‌های مختلف نشان داده شده است. به­ عنوان مثال، حذف یا مهار iNOS باعث کاهش فعالیت سرکوب کنندگی ناشی از التهاب در MSCs در سیستم­های همکشتی MSCs-T cells می­شود. هم چنین مطالعات نشان داد کمبود iNOS در MSCs، اثرات درمانی این سلول­ها را در مدل­های آسیب حاد کبدی و فیبروز کبدی از بین می­برد(131، 50). به ­خوبی مشخص شده است که تولید NO که توسط iNOS کاتالیز می­شود، منجر به توقف چرخه سلولی در سلول­های T از طریق اثرگذاری بر مسیر پیام­دهی JAK-STAT می­شود(151). علاوه­ بر مهار تکثیر سلول­های T به­طور مستقیم، افزایش تولید NO هم چنین می­تواند فعالیت پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (Mitogen-activated protein kinase or MAPK) و فاکتور رونویسی NF-κB را تعدیل کرده و در تولید سایتوکاین­های پیش­التهابی توسط ماکروفاژها اختلال ایجاد کند(152). اگر چه اثرات دقیق IDO بر سلول­های ایمنی به طور کامل درک نشده است، اما حذف ژنتیکی یا مهار شیمیایی IDO با 1- متیل-D-تریپتوفان اثرات سرکوب­کنندگی MSCs انسانی را از بین می­برد که نقش مهم IDO را در این فرآیند برجسته می­کند(153). هم چنین IDO بیان شده توسط MSCs فعالیت ایمنی ذاتی را با القای مونوسیت­ها برای تمایـز بـه مــاکروفاژهای شبه-M2 تنظیم می­کند، در نتیجه
می­تواند التهاب را کاهش داده و فرآیندهای ترمیم مؤثر را مهار کند(154). در مجموع، این یافته­ها نشان‌دهنده پیامدهای مهم تعامل بین کموکاین­ها و iNOS یا IDO برای عملکردهای سرکوب کننده سیستم ایمنی در MSCs هستند.
 
نتیجه‌گیری
    همان­گونه که اشاره شد، سرکوب سیستم ایمنی به واسطه MSCs از طریق هم­افزایی مکانیسم­های وابسته به تماس سلول- سلول و فاکتورهای محلول عمل می­کند. این سلول­ها پتانسیل تعدیل ایمنی بدن را از طریق تغییرات عملکردی مونوسیت­ها/ماکروفاژها، سلول­های دندریتی­، سلول­های T، سلول­های B و سلول­های کشنده طبیعی اعمال می­کنند(155). به ­طور خاص، مونوسیت­ها / ماکروفاژها و سلول­های Treg ضدالتهابی نقش برجسته­ای را در این زمینه ایفا می­کنند، زیرا آن­ها پتانسیل تعدیل ایمنی خود را در تعامل پیچیده­ای که توسط MSCs کاتالیز می­شود، آشکار می­کنند. تعامل بین MSCs، مونوسیت­ها و سلول­های Treg اغلب به سایتوکاین­های ترشح شده توسط MSCs منتسب می­شود، اگر چه شواهد در حال افزایشی وجود دارند که این فرآیندها را به تعامل مستقیم سلول-سلول متکی می­دانند، هرچند که در طی این سازوکارها متابولیسم سلولی لزوماً دست نخورده باقی نمی­ماند(158-156 ،76). سرکوب سیستم ایمنی به ­واسطه MSCs که در حال حاضر به­ عنوان ابزار بسیار قدرتمندی در زمینه جلوگیری از واکنش­های حاد رد پیوند، سلول درمانی و پزشکی بازساختی شناخته شده است، یک پتانسیل ذاتی نیست بلکه توسط عوامل محیطی القا می­شود(35). اگرچه MSCs پس از تجویز به سرعت ناپدید می‌شوند، اما اثرات سرکوب‌کننده ایمنی آن­ها در بدن به­طرز قابل توجهی به مدت طولانی­تری باقی می­ماند. با توجه به این که مایع رویی حاصل از کشت این سلول­ها به تنهایی می­تواند در معالجه برخی از بیماری­ها مؤثر باشد، ممکن است خود MSCs جزو ضروری در ایجاد این اثرات درمانی نباشند. به عبارت دیگر، آیا ترمیم بافتی مبتنی بر تمایز MSCs برای درمان یک بیماری کافی است و یا فاکتورهای تولید شده توسط این سلول­ها هستند که ریزمحیط بافت آسیب دیده را تغییر داده و باعث بهبودی ذاتی آن می­شوند(31). برقراری ارتباط بین اثرات مختلف تعدیل­ سیستم ایمنی بدن به واسطه MSCs هم چنان یک چالش بالقوه است، به خصوص که این سلول­ها بسیار ناهمگن بوده و به خاطر وجود محرک­های التهابی یا ضدالتهابی گسترده در محیط،  در معرض تغییرات قابل توجهی قرار دارند. پیش­بینی
می‌شود تلاش­های دانشمندان در سال­های آینده نقش دقیق
MSCs در فرآیندهای درمانی را روشن کند، این که آیا این اثرات ناشی از عملکردهای جبرانی این سلول­ها بر مبنای خودنوزایی و تمایز آن­ها است و یا در نتیجه اثرات سرکوب‌کننده ایمنی این سلول­ها به­واسطه ترشح عوامل پاراکراین یا تماس آن­ها با سایر سلول­های سیستم ایمنی بدن، بروز می­کند.
ارسال پیام به نویسنده مسئول

ارسال نظر درباره این مقاله
نام کاربری یا پست الکترونیک شما:

CAPTCHA


XML   English Abstract   Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Hoseini S, Kalantar ّ, Kalantar S, Bahrami A, Zareien F, Moghadam matin M. Mesenchymal Stem Cells: Interactions with Immune Cells and Immunosuppressive-Immunomodulatory Properties. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2020; 17 (2) :147-169
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1313-fa.html

حسینی سیدمهدی، منتظری فاطمه، کلانتر سید مهدی، بهرامی احمدرضا، زارعین فاطمه، مقدم متین مریم. سلول‌های بنیادی مزانشیمی: میانکنش با سلول‌های ایمنی و ویژگی‌های سرکوب ـ تعدیل ایمنی. فصلنامه پژوهشی خون. 1399; 17 (2) :147-169

URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1313-fa.html



بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.
جلد 17، شماره 2 - ( تابستان 1399 ) برگشت به فهرست نسخه ها
فصلنامه پژوهشی خون Scientific Journal of Iran Blood Transfus Organ
The Scientific Journal of Iranian Blood Transfusion Organization - Copyright 2006 by IBTO
Persian site map - English site map - Created in 0.4 seconds with 41 queries by YEKTAWEB 4645