چکیده سابقه و هدف تالاسمی یک اختلال ارثی در تولید آلفا یا بتاگلوبین است. به کارگیری روش‌های درمانی مناسب در این بیماران در سال‌های گذشته سبب افزایش طول عمر بیماران و به تبع پدیدار شدن عوارض جدیدی هم‌چون هیپرتانسیون شریان پولمونری در این بیماران شده است که تا قبل از این امکان بررسی آن نبوده است. این مطالعه به بررسی فراوانی هیپرتانسیون شریان ریوی و عوامل همراه آن در این بیماران می‌پردازد. مواد و روش‌ها در این مطالعه توصیفی، 50 بیمار بتاتالاسمی ماژور مراجعه‌کننده به بیمارستان دانشگاهی بعثت شهر سنندج در طی سال‌های 1393 تا 1394، تحت اکوکاردیوگرافی و بررسی فشار شریان پولمونری قرار گرفتند. عواملی مثل سن، وضعیـت اسپلنکتومی، سطح فریتین، پلاکت و آنزیم‌های کبدی نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. داده‌ها بر معیارهای تمایل به مرکز از قبیل میانگین و انحراف معیار و 16 SPSS تجزیه و تحلیل شدند. یافته‌ها در میان بیماران فراوانی هیپرتانسیون ریوی به صورت زیر بود: 2 مورد از 13 کودک(4/15%)، 2 مورد از 37 بزرگسال(4/5%)، 1 از 19 نفر با AST غیر طبیعی(3/5%)، 1 از 18 نفر با ALT غیر طبیعی(6/5%)، 4 از 49 نفر با فریتین بیش از 200 (2/8%)، 3 از 26 نفر با ترومبوسیتوز(5/11%)، 4 از 49 نفر با برون ده قلبی طبیعی (2/8%)، 2 از 23 بیمار اسپلنکتومی شده(7/8%) و2 از 27 بیمار اسپلنکتومی نشده(4/7%). نتیجه گیری هیپرتانسیون شریان پولمونری در بیماران بتا تالاسمی این مطالعه از فراوانی 8 درصدی برخوردار بود. هم‌چنین در این مطالعه نشان داده شد که اسپلنکتومی و ترومبوسیتوز از فاکتورهای همراهی‌کننده در هیپرتانسیون ریوی در این افراد بودند. کلمات کلیدی:بتا تالاسمی، هیپرتانسیون شریان پولونر، ترمبوسیتوز، اسپلنکتومی
تاریخ دریافت: 8/11/96 تاریخ پذیرش: 2/5 /97
1- فوق تخصص هماتولوژی و انکولوژی کودکان ـ استادیار دانشگاه علوم پزشکی کردستان ـ بیمارستان بعثت ـ سنندج ـ ایران 2- متخصص قلب و عروق کودکان ـ استادیار دانشگاه علوم پزشکی کردستان ـ بیمارستان بعثت ـ سنندج ـ ایران 3- متخصص قلب و عروق ـ استادیار دانشگاه علوم پزشکی کردستان ـ بیمارستان بعثت ـ سنندج ـ ایران 4- مؤلف مسئول: دستیار تخصصی کودکان ـ دانشگاه علوم پزشکی کردستان ـ بیمارستان بعثت ـ سنندج ـ ایران ـ کد پستی: 6617967617 5- دانشجوی پزشکی ـ دانشگاه علوم پزشکی کردستان ـ سنندج ـ ایران
مقدمه سندرم‌های تالاسمی، اختلالات تولید ارثی آلفا یا بتاگلوبین‌ها هستند. اختلال و کاهش گلوبین نیز به کاهش تولید تترامرهای هموگلوبین و در نتیجه میکروسیتوز و هیپوکرومی منجر می‌شود. در تالاسمی به علت تداوم تولید گلوبین‌ها با سرعت متداول، تجمع نامتعادل زیر واحدهای آلفا و بتا رخ می‌دهد. تجمع نامتعادل زنجیره‌های مذکور مشخص‌کننده فنوتیپ بالینی تالاسمی می‌باشد. اشکال بالینی این بیماری به دو دسته تالاسمی آلفا(شامل: هموگلوبین بارت، هموگلوبینH ، صفت تالاسمی و حامل خاموش) و تالاسمی بتا(شامل: تالاسمی ماژور، تالاسمی اینترمدیا و بتاتالاسمی مینور) تقسیم می‌شوند. بیماری بتا تالاسمی ماژور، یک بیماری شایع در نواحی مدیترانه، ترکیه، ایران، هند و جنوب شرقی آسیا و برخی کشورهای غربی می‌باشد. فراوانی این بیماری در ایران، حدود 25000 نفر است(2، 1). بتاتالاسمی ماژور معمولاً با علائم بالینی از جمله رنگ پریدگی، زردی، تأخیر رشد و هپاتواسپلنومگالی خود را نشان می‌دهد. بیماری معمولاً در 6 ماه اول زندگی تشخیص داده می‌شود و در صورت عدم تشخیص تا 6 ماهگی، در صد در صد موارد تا 2 سال اول به علت علائم بارز قابل تشخیص خواهد بود. با توجه به کم خونی، این بیماران، احتیاج به تزریق خون مکرر پیدا می‌کنند و در صورت عدم تزریق خون، 80% بیماران تا سن 5 سالگی فوت می‌کنند(2). به کارگیری روش‌های درمانی مناسب در بتا تالاسمی ماژور در سال‌های گذشته، سبب افزایش طول عمر بیماران شده و این مسئله، باعث شده بسیاری از عوارض تالاسمی ماژور که سابقه رخداد آن امکان‌پذیر نبوده است، فرصت بروز پیدا کند. یکی از این عوارض، هیپرتانسیون شریان پولمونری می‌باشد که از جمله علل به وجود آورنده آن می‌توان به هموسیدروز مزمن ریوی، شکل خاص قفسه سینه، عفونت مکرر تنفسی، وجود مناطق خونسازی خارج مغز استخوان در قفسه سینه، هیپوکسی، فیبروز کبد و افزایش بیش از حد آهن در ریه و بیماری انسدادی ریه در این بیماران اشاره کرد(2). تاکنون منابع موجود یا پژوهش‌های انجام شده، درصد نهایی شده مشخصی از وجود هیپرتانسیون شریان ریوی در بیماران تالاسمی ماژور ارائه نکرده‌اند هر چند مطالعاتی پراکنده در این زمینه انجام شده است. از جمله در مطالعه‌ای که توسط آئزوپوز و همکارانش در یک بررسی چند مرکزی انجام شده است، نشان داد که فشار شریان ریوی، در بیماران تالاسمی ماژور بالاتر از حد طبیعی است(3). هم چنین در طرح انجام شده توسط دو و همکارانش بر روی 33 بیمار مبتلا به تالاسمی ماژور مشخص کرد که در 22 بیمار از 33 نفر، فشار شریان ریوی بالاتر از حد طبیعی است(4). با توجه به این که، تاکنون میزان فراوانی هیپرتانسیون شریان ریوی در بیماران تالاسمی ماژور مراجعه‌کننده به بیمارستان بعثت تعیین نشده است و با توجه به عوارض هیپرتانسیون شریان ریوی و افزایش خطر بیماری‌های قلبی در این بیماران، محققان این مطالعه بر آن شدند تا فراوانی هیپرتانسیون شریان ریوی را در بیماران تالاسمی ماژور مراجعه‌کننده به این مرکز بررسی کنند.
مواد و روش‌ها مطالعه حاضر، یک مطالعه مقطعی و از نوع توصیفی بود که بر اساس انجام آزمایش‌ها بر روی 50 مورد از 63 بیمار مبتلا به تالاسمی ماژور که در بیمارستان بعثت شهر سنندج پرونده داشتند و برای تزریق خون و سایر اقدامات روتین طی سال‌های 1394-1393 به این مرکز مراجعه می‌کردند(پس از آن که از ماهیت تحقیقاتی طرح مطلع شدند و رضایت خود را اعلام کردند)، انجام شد. اطلاعات در این طرح ازسه طریق مدالیته‌های تشخیصی شامل اکوکاردیوگرافی مجدد، مدارک موجود در پرونده بیماران و هم چنین انجام آزمایش‌های آزمایشگاهی شامل ارزیابی فریتین، پلاکت، ASTو ALTبه دست آمد. با توجه به ناقص و قدیمی بودن اطلاعات اکوکاردیوگرافی قبلی مندرج در پرونده بیماران، کلیه بیماران داوطلب شرکت در طرح در طی 10 هفته تحت اکوکاردیوگرافی مجدد توسط یک فرد قرار گرفتند و میزان برون‌ده قلبی و فشار شریان پولمونری برای آن‌ها اندازه‌گیری شد. به صورت هم زمان آزمایش‌های ذکر شده برای تمام بیماران درخواست شد. اندازه‌گیری فریتین به روش الایزا انجام گرفت، اساس آزمایش الایزا به روش ساندویچ و با استفاده از آنتی‌بادی مونوکلونال می‌باشد. نمونه بیماران با آنتی‌بادی مجاورت داده شده و پس از انکوباسیون و شستشو، آنتی‌بادی ثانویه ضد فریتین متصل به آنزیم HRP اضافه شد که موجب تشکیل کمپلکس‌های ایمنی می‌گردد و پس از شستشو محلول رنگزا که محتوی هیدروﮊن پراکسید(H2O2) و کروموﮊن است، اضافه شده و محلولی با رنگآبی پدید می‌آید. با افزودن محلول متوقف‌کننده، رنگ آبی به زرد تبدیل شده که بهترین جذب نوری را در طول موج 450 نانومتر دارد. در نهایت محلول به دست آمده با دستگاه الایزا ریدر با طـول موج nm 450 بررسی و جواب آزمایش‌ها گزارش شد. میزان ASTو ALT به روش لینیارتی(Linearty) تحت بررسی قرار گرفت. در این روش 5/0 میلی‌لیتر سوبسترا (SGOT و SGPT به صورت جداگانه) به مدت 3 تا 5 دقیقه در دمای 37 درجه سانتی‌گراد قرار داده شد و سپس میزان 100 میکرولیتر سرم بیمار که 30 دقیقه در دمای 37 درجه سانتی‌گراد قرار داده شده بود، به همان بن ماری حاوی سوبسترا اضافه شد. سپس 5/0 میلی‌لیتر معرف رنگزا به محلول اضافه و 15 دقیقه در دمای اتاق قرار داده شد و در مرحله آخر 5 میلی‌لیتر 4NaOH طبیعی اضافه و مقادیر در مقابل بلانک آب مقطر خوانده شد. در این مطالعه AST و ALT بیش از 35 و مقادیر فریتین بیش از 200 غیر طبیعی و افزایش یافته در نظر گرفته شده است. فشار شریان ریوی با مقادیر کمتراز 18 به عنوان فشار ریوی کمتر از معمول، مقادیر بین 18 تا 28 به عنوان طبیعی و مقادیر بیش از 28 به عنوان فشار افزایش یافته ریوی در نظر گرفته شده است. ترومبوسیتوپنی به مقادیر شمارش پلاکتی کمتر از 150 هزار، شمارش پلاکتی طبیعی به مقادیر 150 تا 450 هزار و ترومبوسیتوز به مقادیر بیش از 450 هزار اطلاق شده است. میزان برون‌ده قلبی در محدوده 57 تا 67 به عنوان برون‌ده قلبی طبیعی و کمتر از آن به عنوان برون‌ده قلبی پایین در نظر گرفته شده است. برای اندازه‌گیری میزان پلاکت خون، 2 میلی‌لیتر نمونه از خون بیمار که حاوی ماده ضد انعقاد(EDTA) است را پس از آماده‌سازی دستگاه K1000سیس‌مکس در محفظه خاصی که به این منظور طراحی شده قرار دادیم و مقادیر کلیه سلول‌های خونی از جمله پلاکت پس از چند دقیقه و به صورت خودکار گزارش شد. اطلاعات سن و سابقه جراحی اسپلنکتومی بیماران نیز از پرونده آن‌ها استخراج گردید. در نهایت داده‌ها بر اساس معیارهای تمایل به مرکز از قبیل میانگین و انحراف معیار وارد نرم‌افزار SPSS نسخه 16 شده و مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و به شکل جدول و نمودار درآمد.
یافته‌ها مجموعه مورد مطالعه در این تحقیق شامل 50 نفر از بیماران مبتلا به بیماری تالاسمی ماﮊور مراجعه‌کننده به بیمارستان بعثت بودند که رنج سنی از 5 سال تا 57 سال با میانگین 26-22 سال را تشکیل می‌دادند. این افراد با توجه به سن به دو زیر گروه کمتر از 14 سال(کودکان) و بالای 14 سال(بزرگسالان) تقسیم شدند که 26% آنان در گروه کودکان(13 نفر) و 74% در گروه بزرگسالان(37 نفر) قرار گرفتند.
اطلاعات پرونده‌ای و اکوگاریوگرافی: در گروه کودکان از میان 13 نفر، 2 نفر(4/15%) دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند، 7 نفر(8/53%) فشار شریان ریوی طبیعی داشتند و 4 نفر(8/30%) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی داشتند. در گروه بزرگسالان از میان 37 نفر، 2 نفر(4/5%) دچار فشار خون پولمونری بودند، 23 نفر(2/62%) فشار شریانی طبیعی داشتند و 12 نفر(4/32%) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی بودند. در گروه افراد اسپلنکتومی شده، از میان 23 نفر، 2 نفر(8/7%) دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند، 12 نفر(2/52%) فشار شریانی طبیعی داشتند و 9 نفر(1/39%) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی بودند. در گروه بدون اسپلنکتومی، از میان 27 نفر، 2 نفر(4/7%) دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند، 18 نفر (7/66%) فشار شریانی طبیعی داشتند و 7 نفر(9/25) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی بودند. میزان فشار شریان پولمونری در میان 50 نفر شرکت‌کننده در طرح به تفکیک میزان طبیعی و غیر طبیعی بودن برون‌ده قلبی نیز بررسی شد که به شرح زیر بود: در گروه با برون‌ده قلبی طبیعی، از میان 49 نفر، 4 نفر (2/8%) دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند، 29 نفر(2/59%) فشار شریانی طبیعی داشتند و 16 نفر(7/32%) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی بودند. در گروه با برون‌ده قلبی غیر طبیعی، فقط 1 نفر از بیماران قرار داشت که در گروه با فشار شریانی طبیعی جای داشت.
آزمایش‌های آزمایشگاهی: در گروه با ترومبوسیتوپنی ، فقط 1 نفر از بیماران قرار داشت که در گروه با فشار شریانی پایین‌تر از حد طبیعی جای داشت. در گروه با پلاکت طبیعی، از میان 23 نفر، 1 نفر(3/4%) دچار فشار خون پولمونری بودند، 15 نفر (2/65%) فشار شریانی طبیعی داشتند و 7 نفر(4/30%) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی بودند. در گروه با ترومبوسیتوز، از میان 26 نفر، 3 نفر(5/11%) دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند، 15 نفر(7/57%) فشار شریانی طبیعی داشتند و 8 نفر (8/30%) دارای فشاری پایین‌تر از حد طبیعی بودند(جدول 1).
جدول 1: فراوانی هیپرتانسیون پولمونری در زیر گروه‌های بیماران بتا تالاسمی ماژور
جمع
شیوع کل
شیوع فشار خون پولمونری
بالغین
37 (74)
2 (4/5)
کودکان
13 (26)
2 (4/15)
افزایش فریتین
49
4 (2/8)
برون‌ده قلبی طبیعی
49
4 (2/8)
کاهش برون‌ده قلبی
1
0
ترومبوسیتوز
26
3 (5/11)
ترومبوسیتوپنی
1
0
شمارش پلاکت طبیعی
23
1 (3/4)
طحال‌برداری
23
2 (7/8)
بدون طحال‌برداری
27
2 (4/7)
افزایش AST
19
1 (3/5)
کاهش AST
18
1 (5/5)
بحث یکی از عوارض درمان و دریافت مکرر خون در بیماران مبتلا به بتاتالاسمی ماژور، هیپرتانسیون شریان پولمونری است که این مطالعه به بررسی آن پرداخته و اطلاعات به دست آمده به شرح زیر است: در این مطالعه از میان 50 بیمار با میانگین سنی 26/22 سال مبتلا به بتاتالاسمی ماﮊور مراجعه‌کننده به بیمارستان بعثت، فراوانی هیپرتانسیون شریان پولمونری تنها در 8% افراد مشاهده شد. در مطالعه‌ای که توسط رفسنجانی و همکاران در سال 2011 انجام گرفت، از میان 153 بیمار تالاسمی اینتر مدیا با میانگین سنی 4/17 سال، میزان فراوانی هیپرتانسیون پولمونر 5/23% گزارش شد(5). هم چنین در مطالعه دیگری که توسط کیتر و همکاران در سال 2010 در کشور ترکیه انجام گرفت، از میان 50 بیمار بالای 10 سال، هیپرتانسیون شریان پولمونر در 20% افراد مشاهده شد(6). در مطالعه دیگری که توسط بشلاوی و همکاران در مصر در سال 2008 انجام شد، فراوانی 5/37 درصدی برای هیپرتانسیون شریان پولمونر ذکر شده است(7). هم چنین در مطالعه سینگر و همکاران در سال 2006 بر روی 25 بیمار بتاتالاسمی ماﮊور و اینتر مدیا، هیپرتانسیون پولمونری در 68% بیماران دیده شد(8). از مقایسه نتایج به دست آمده در مطالعه حاضر با سایر مطالعه‌ها متوجه می‌شویم که میزان هیپرتانسیون پولمونری در بیماران تالاسمی مراجعه‌کننده به این مرکز، به طور چشمگیری کمتر از آمارهای ذکر شده در مطالعه‌های پیشین است. برای توضیح این تفاوت اگر به میزان فراوانی هیپرتانسیون پولمونری در مطالعه‌های گذشته به ترتیب سال دقت کنیم، خواهیم دید که از سال 2006 تاکنون(2015) آمارها از 68% به 5/37% ، 5/23% و20% و در نهایت 8% کاهش یافته است که می‌تواند ناشی از پیشرفت در زمینه تشخیص زودرس و درمان کارآمد طی این سال‌ها باشد(8-5). یافته دیگر مطالعه حاضر ارزیابی فراوانی هیپرتانسیون شریان پولمونری براساس مدالیته‌های تشخیصی مختلی از جمله سابقه اسپلنکتومی، پلاکت، ASTوALT ، برون‌ده قلبی و فریتین، که دال بر وجود عوامل زمینه‌ساز بروز هیپرتانسیون پولمونری در این بیماران بود. در جمعیتی که تحت اسپلنکتومی قرار گرفته بود، 7/8% دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند که در مقایسه با جمعیت بدون سابقه جراحی که این میزان در آن‌ها 4/7% بود، بیشتر است. در مطالعه مورسی و همکاران در سال 2008 در عربستان که بر روی 57 بیمار مبتلا به تالاسمی که 36 نفر از آن‌ها اسپلنکتومی شده بودند، انجام گرفت و همین طور مطالعه سینگر و همکاران در سال 2006 که بر روی 25 بیمار مبتلا به تالاسمی انجام شد، دریافتند که فراوانی هیپرتانسیون شریان ریوی در بیماران اسپلنکتومی شده به طور معناداری بیشتر است که این نتیجه با نتایج مطالعه حاضر مطابقت دارد(9، 8). در توضیح این مطلب می‌توان گفت که احتمالاً به دلیل وضعیت Hypercoagulable state ناشی از افزایش پلاکت‌های خون به دنبال انجام اسپلنکتومی، هیپرتانسیون ریوی در این گروه بیشتر مشاهده می‌شود. در تایید این احتمال می‌توان یافته دیگری از مطالعه حاضر را ذکر کرد که در مقایسه گروه تحت اسپلنکتومی قرار گرفته و گروه بدون اسپلنکتومی، میزان ترومبوسیتوز 95/86% در مقابل 15% بود. در کل در ارزیابی میزان پلاکت در کل بیماران و مقایسه آن با شیوع فشار خون ریوی، در گروهی که پلاکت طبیعی داشتند 3/4% افراد و در گروه با ترومبوسیتوز 5/11% افراد یا به عبارتی بیش از دو برابر افراد دچار هیپرتانسیون پولمونری بودند. در راستای این یافته می‌توان ذکر کرد که در مطالعه رفسنجانی و همکاران در سال 2011 و هم‌چنین مطالعه سینگر و همکاران در سال 2006 نیز ترومبوسیتوز و افزایش فعالیت پلاکتی به طور معناداری با فشار خون ریوی مرتبط گزارش شده است. در توجیه این مسئله می‌توان گفت که ازدیاد فعالیت پلاکتی با ایجاد وضعیت hypercoagulable state و لخته و ترومبوآمبولی ریوی در پاتوﮊنز هیپرتانسیون پولمونری دخیل است. در بررسی آزمایش‌های کبدی در گروه با AST کمتر از 35، میزان 7/9% بیماران و در گروه با AST بیش از 35 ، میزان 3/5% بیماران شواهد هیپرتانسیون پولمونری را نشان دادند. هم‌چنین این میزان در گروه با ALT کمتر از 35، در 4/9% بیماران و در گروه باALT بیش از 35 ، در 6/5% مشاهده شد، که بر خلاف انتظار میزان هیپرتانسیون پولمونری در گروه‌های با آزمایش‌های کبدی مختل کمتر از این میزان در گروه با آزمایش‌های کبدی طبیعی است و می‌توان این نتایج را به دو صورت تفسیر کرد: اول این که میان اختلالات کبدی ناشی از رسوب آهن و هیپرتانسیون پولمونری ارتباطی وجود ندارد(10). دوم این که فیبروز کبدی ناشی از رسوب آهن می‌تواند کاملاً بی‌علامت و بدون بروز تغییر در میزان AST و ALT رخ دهد و تنها می‌تواند از طریق بیوپسی به عنوان اختصاصی‌ترین آزمایش در این زمینه ارزیابی شود(11). لذا مطالعه‌های گسترده‌تری با ارزیابی‌های دقیق‌تر در این زمینه مورد نیاز می‌باشد. مورد دیگر بررسی شده در مطالعه حاضر، برون‌ده قلبی طبیعی در افراد دارای فشار خون ریوی بود، این در حالی است که این یافته در راستای مطالعه‌های دیگر از جمله گریسارو و همکاران نمی‌باشد(12). ممکن است مطالعه‌ها با جمعیت بیشتر و یا زمان ارزیابی بیشتر بتواند در مورد اخیر کمک‌کننده‌تر باشند.
نتیجه‌گیری در پایان و با توجه به نقشی که آهن در پاتوﮊنز پدیدار شدن عارضه هیپرتانسیون پولمونری در بیماران تالاسمی ماﮊور ایفا می‌کند، سنجش میزان ذخیره آهن کل بدن با آزمایش فریتین و مقایسه آن با نتایج اکوکاردیوگرافی انجام شد که در 2/8% افراد با فریتین بیش از 200 شواهد هیپرتانسیون پولمونری دیده شد. مطالعه حاضر محدودیت‌هایی نیز دارد و از آن جمله می‌توان به این مورد اشاره کرد که در این مطالعه تنها بیماران مراجعه‌کننده به بیمارستان بعثت وارد مطالعه شدند و برخی بیماران خصوصاً با عوارض بیشتر ممکن است به مراکز موجود در پایتخت مراجعه کرده باشند. این مطلب می‌تواند عامل مخدوش‌کننده‌ای در انتخاب بیماران ایجاد کند.
Moradveisi B, Shahidi M, Vahedi S, Yazdanifard P, Sohrabi M, Naleini N. Frequency of Pulmonary Hypertension among patients with Major Thalassemia in Sanandaj Besat Hospital, 2014-2015. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2018; 15 (3) :203-209 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1174-fa.html
مرادویسی برهان، شهیدی محسن، واحدی سیامک، یزدانی فرد پارین، سهرابی محسن، نعلینی نیما. فراوانی هیپرتانسیون شریان در بیماران مبتلا به بتا تالاسمی ماژور مراجعه‌کننده به بیمارستان بعثت سنندج در سال 1393 تا 1394. فصلنامه پژوهشی خون. 1397; 15 (3) :203-209
