جلد 13، شماره 3 - ( پاييز 1395 )
جلد 13 شماره 3 صفحات 214-207 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Sheikhpour R, Sheikhpour R, Aghasaram M. A new approach for diagnosis of Acute Myeloid and Lymphoblastic Leukemia using gene expression profile and machine learning techniques. bloodj 2016; 13 (3) :207-214
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1011-fa.html
URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1011-fa.html
شیخ‌پور رباب، شیخ‌پور راضیه، آقا صرام مهدی. روشی جدید برای تشخیص لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد با استفاده از دادههای بیان ژن و روشهای یادگیری ماشین. فصلنامه پژوهشی خون. 1395; 13 (3) :207-214
صندوق پستی: 56965-89156
متن کامل [PDF 293 kb]
(1929 دریافت)
| چکیده (HTML) (5997 مشاهده)
مقدمه
سرطان بیماری است که در نتیجه تقسیم غیر قابل کنترل سلول‌ها به وجود می‌آید(1). امروزه بیش از 100 نوع مختلف از سرطان‌ها در دنیا شناخته شدهاند و لوسمی یکی از انواع شایع و مهلک این سرطان‌ها است(2). لوسمی 8% کل سرطانهای جمعیت انسانی را شامل و به عنوان پنجمین سرطان شایع در جهان شناخته شده است(3). علت دقیق ابتلا به لوسمی مشخص نیست و پژوهش‌های انجام شده روند بدخیمی بیماری لوسمی را به ژنتیک، قرارگرفتن در معرض پرتوهای یونیزه کننده و برخی مواد شیمیایی خاص و یا نارسایی سیستم ایمنی طبیعی بدن ارتباط می‌دهند(6-4). سرطان خون یا لوسمی، بیماری پیشرونده و بدخیم اعضای خون‌ساز بدن به ویژه مغز استخوان است که با تکثیر و تکامل ناقص سلول‌های خون و پیش‌ساز‌های آن در خون و مغز استخوان ایجاد میشود(2). سلول‌های سفید خونی معمولاً در صورت نیاز بدن، به طریقی منظم و کنترل شده رشد کرده و تقسیم می‌شوند. اما بیماری لوسمی در این روند اخلال ایجاد نموده و رشد سلول‌های خونی را از کنترل خارج می‌نماید. در بیماری لوسمی حاد، مغز استخوان مقدار بسیار زیادی سلول‌های سفید خونی نارس تولید می‌کند و تولید طبیعی سلول‌های سفید خونی نیز متوقف میشود که منجر به از بین رفتن توانایی بدن در مقابله با بیماری‌ها میشود(3). دو نوع اصلی حاد از این بیماری وجود دارد که عبارتند از لوسمی میلوئیدی حاد Acute Myeloid Leukemia (AML) و لوسمی لنفوسیتی حاد Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)(8، 7). تشخیص لوسمی میلوئیدی حاد از لوسمی لنفوسیتی حاد برای درمان موفق، حیاتی است(9). یکی از دقیق‌ترین و مهم‌ترین روشها برای کشف این بیماری و پیشبینی آن، استفاده از DNA افراد و اطلاعات ژنتیکی آن‌ها می‌باشد. تکنولوژی ریز آرایه(Microarray DNA)، برای مطالعه سریع ژنها به وجود آمده است و یک تصویر کلی از میزان بیان ژن را ارایه می‌دهد(2). این تکنولوژی در تنظیم و تعاملات ژنها و پژوهش‌های بالینی و دارویی کاربرد دارد و برخلاف روشهای قبلی که تنها مطالعه یک ژن را میسر می‌نمود، امکان بررسی بیان هزاران ژن را در حداقل زمان ممکن فراهم می‌کند(16-10). بنابراین تشخیص دقیق سرطان می‌تواند با طبقهبندی دادههای ریز آرایه عملی باشد(17). مشکل اصلی در تحلیل دادههای ریز آرایه، بعد بالای آن‌ها است که در نتیجه تعداد بسیار زیاد متغیرها(ژنها) در مقابل تعداد کم نمونهها ایجاد میشود. اگر چه تعداد بسیار زیادی از ژنها در دادههای ریز آرایه وجود دارند، تنها بخش اندکی از آن‌ها تاثیر به‌سزایی در صحت طبقهبندی می‌گذارند. از این‌رو، اولین قدم مهم در آنالیز دادههای ریز آرایه، کاهش تعداد ژنها یا به عبارتی، انتخاب ژن‌های متمایزکننده به‌منظور طبقهبندی است(12). انتخاب ژن‌های مرتبط و تفسیر این اطلاعات بدون کمک آنالیز آماری و روشهای هوشمند تحلیل اطلاعات ممکن نیست. یادگیری ماشین(Machine learning)، شاخه‌ای از هوش مصنوعی (Artificial intelligence) است که با طرح و به کارگیری الگوریتم‌ها به کامپیوترها این امکان را می‌دهد که کارآیی خود را بر اساس یادگیری، بهینه نمایند. الگوریتم‌های مختلف داده کاوی(Data mining) و یادگیری ماشین(Machine learning) می‌توانند در خوشهبندی و طبقهبندی ژنها مورد استفاده قرار گیرند. هدف از انجام این مطالعه، تشخیص انواع لوسمیALL و AML با استفاده از مجموعه دادههای ریز آرایه و روشهای یادگیری ماشین بود.
مواد و روشها
مطالعه حاضر توصیفی و داده محور بود که به ارایه روشی برای تشخیص لوسمی میلوژنیک حاد(AML) و لوسمی لنفوسیتیک حاد(ALL) با استفاده از دادههای بیان ژن بیماران لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد پرداخته است.
توصیف مجموعه داده‌ها:
دادههای مورد استفاده در این مطالعه، بیان 7129 ژن مربوط به 72 بیمار مبتلا به لوسمی بود که با استفاده از فناوری ریز آرایه توسط گلوب و همکاران به دست آمده است(9). هر بیمار با برچسب لوسمی میلوژنیک حاد(AML) یا لوسمی لنفوسیتیک حاد(ALL) مشخص میگردد. 25 بیمار مبتلا به لوسمی میلوژنیک حاد و 47 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک حاد بودند. مجموعه دادههای مذکور قبلاً به دو دسته دادههای آموزشی و دادههای آزمایشی تقسیم شده و در بازه [0,1] نرمال‌سازی شدهاند. مجموعه دادههای آموزشی، بیان ژن 38 بیمار(شامل 11 بیمار مبتلا به لوسمی میلوژنیک حاد و 27 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک حاد) و مجموعه دادههای آزمایشی بیان ژن 34 بیمار(شامل 14 بیمار مبتلا به لوسمی میلوژنیک حاد و 20 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک حاد) را مشخص می‌کنند و دادههای مربوط به بیماران، بالغین و کودکان را شامل میشود.
روش پیشنهادی:
تابع توزیع چگالی (Density Distribution Function)، مفهومی بنیادی در آمار است. متغیر تصادفی X را در نظر بگیرید که تابع توزیع چگالی آن P است. با داشتن تابع توزیع چگالی می‌توانیم تخمینی از توزیع X داشته باشیم. فرض کنید مجموعه‌ای از دادههای مشاهده شده از نمونهها وجود دارند که تابع توزیع چگالی آن ناشناخته است. برآورد چگالی (Density estimation)به فرآیند تخمین تابع چگالی احتمال یک متغیر تصادفی با استفاده از نمونههای مشاهده شده از آن متغیر گفته میشود. برآورد چگالی مبتنی بر هسته(kernel density estimation)، روشی ناپارامتر(non-parametric) برای برآورد تابع چگالی احتمال توزیع است که به صورت رابطه زیر تعریف میشود:
در این رابطه h پارامتر هموارساز یا پهنای باند (bandwidth) است که انتخاب مناسب این پارامتر، مهم‌ترین مسئله در برآورد هسته‌ای است، N تعداد نمونههای آموزشی و K(.) تابع هسته است. یکی از توابع هسته معروف، هسته تابع پایه شعاعی(RBF:Radial Basis Function) می‌باشد.
در روشهای برآورد چگالی هسته‌ای، انتخاب روشی مؤثر برای محاسبه پارامتر هموارسازی از اهمیت خاصی در برآورد چگالی برخوردار است. اغلب روشهای برآورد چگالی هسته‌ای مقدار ثابتی را برای این پارامتر در نظر می‌گیرند که این مقدار ثابت همیشه می‌تواند با دقت بالایی برای برآورد چگالی مورد استفاده قرار گیرد. به ازای کوچک کردن پارامتر هموارسازی h، منحنی حاصل از برآورد هسته‌ای ناهموارتر شده و جزئیات جعلی بیشتری را از چگالی واقعی به نمایش میگذارد و به ازای بزرگ کردن این پارامتر، منحنی هموار و باعث محو شدن جزئیات واقعی تابع چگالی میگردد. از دیگر مشکلات روشهای برآورد چگالی، احتمال هسته‌ای ابعاد زیاد داده‌ها است.
در این مطالعه، روشی مؤثر برای انتخاب پارامترهای مختلف هموارسازی در هر بعد، پیشنهاد میشود. در روش پیشنهادی، هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد(anisotropic RBF kernel) مورد استفاده در روش ماشین بردار پشتیبان (Support Vector Machine) برای طبقهبندی ناپارامتری بر اساس برآورد چگالی احتمال به کار گرفته میشود.
در این بخش یک روش ناپارامتری هسته‌ای مبتنی بر رتبه‌بندی ژنها با استفاده از معیارهای بهره اطلاعاتی (Information Gain) و نسبت بهره(Gain Ration) در هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد پیشنهاد میشود که از رتبه ژنها برای یادگیری پارامترهای هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد استفاده می‌نماید. روش پیشنهادی دارای سه مرحله رتبه‌بندی ژنها، انتخاب ژنها و طبقهبندی است.
مرحله رتبه‌بندی ژنها:
اولین مرحله روش پیشنهادی، رتبه‌بندی ژنها بر اساس معیار بهره اطلاعاتی و نسبت بهره است. در این مرحله، بردار رتبه ژنها تشکیل میشود. رتبه‌بندی ژنها در روش پیشنهادی برای دو منظور استفاده میشود:
- استفاده از رتبه ژنها برای یادگیری پارامترهای هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد
- استفاده از رتبه ژنها برای انتخاب ژن بر اساس روشهای فیلتر
مرحله انتخاب ژنها:
مسئله انتخاب ژنها در واقع شناسایی و انتخاب یک زیر
مجموعه مفید از ژنها از میان مجموعه دادههای اولیه است که حداکثر توان را در پیشگویی خروجی دارا باشند. برای حل مشکل، ابعاد زیاد دادههای ریز آرایه در برآورد چگالی هسته‌ای، روش پیشنهادی زیر مجموعه‌ای از ژنها را بر اساس روش انتخاب ویژگی فیلتر انتخاب می‌کند.
در روش پیشنهادی، رتبه ژنها برای انتخاب ژنها و تعیین پارامترهای هموارسازی مورد استفاده قرار می‌گیرند. در این مرحله، ابتدا بردار ژنها به ترتیب نزولی مرتب می‌شوند و ژن‌های با رتبه صفر حذف می‌شوند. سپس ژنها با بالاترین رتبه انتخاب می‌شوند و ژن‌های دارای رتبه پایین حذف می‌شوند.
مرحله طبقهبندی:
آخرین مرحله روش پیشنهادی، طبقهبندی است. فرض کنید که N نمونه آموزشی شامل d ژن وجود دارد که هر نمونه با یک بردار ژن و برچسب مشخص میگردد. مرحله انتخاب ژن روش پیشنهادی، k ژن با بالاترین رتبه را به عنوان ورودی مرحله طبقهبندی انتخاب می‌کند. تابع جداسازی طبقهبندی ناپارامتری هسته‌ای تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد به صورت زیر تعریف میشود:
در رابطه فوق، x بیان‌گر نمونه جدیدی است که می‌خواهیم نوع لوسمی آن را پیشبینی کنیم. با استفاده از این رابطه، نمونه x به کلاسی اختصاص می‌یابد که بالاترین مقدار را داشته باشد. در این رابطه، hj پهنای باند در بعد j را نشان می‌دهد. هم چنین فرض میشود که m کلاس C1, C2,…, Cm وجود دارد، اگر نمونه xt متعلق به کلاس Ci باشد، مقدار rti برابر یک و در غیر این صورت صفر است. Ni تعداد نمونههای متعلق به کلاسCi است.
یافته‌ها
برای ارزیابی کارایی روش پیشنهادی، آزمایش‌هایی با استفـاده از نـرمافـزارMatlab R2013a انجـام مـی‌شــود و
عملکرد روش پیشنهادی با استفاده از معیارهای دقت، حساسیت و اختصاصیت با روش ناپارامتری چگالی احتمال هسته‌ای تابع پایه شعاعی مقایسه میشود.
میـزان دقـت یـک روش طبقهبنـدی، درصـد نمونههای طبقهبندی شده درست را در میان تمام نمونهها نشان می‌دهد. حساسیت به معنی نسبتی از موارد مثبت است که سیستم آن‌ها را به درستی به عنوان مثبت علامتگذاری می‌کند. اختصاصیت به معنی نسبتی از موارد منفی است که سیستم آن‌ها را به درستی به عنوان منفی علامتگذاری می‌کند. در آزمایش‌ها، ابتدا مقدار بهینه عرض هسته σ در روش طبقهبندی ناپارامتری، هسته تابع پایه شعاعی را با استفاده از اعتبارسنجی عرضی با ده تکرار روی مجموعه دادههای آموزشی به دست آورده و سپس با استفاده از پارامترهای بهینه تعیین شده، به انجام آزمایش‌ها بر روی مجموعه دادههای آزمایشی می‌پردازیم. مقدار بهینه پارامتر σ از مجموعه{100،20، 10،9، 8،7،6،5 ،4،3،2، 1،5 /0،2 /0} با استفاده از اعتبارسنجی عرضی با ده تکرار انتخاب میشود. نتایج طبقهبندی روش پیشنهادی و روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، در جدول 1 نشان داده شده است. پارامتر n مقدار ژن‌های استفاده شده در طبقهبندی را نشان می‌دهد. مرحله انتخاب ژن روش پیشنهادی توانسته است با استفاده از معیار بهره اطلاعاتی 230 ژن و با استفاده از معیار نسبت بهره 86 ژن از 7129 ژن را انتخاب کند. نتایج آزمایش‌ها حاکی از آن است که روش پیشنهادی توانسته است با انتخاب ژن‌های مناسب به عملکرد خوبی دست یابد.
همان گونه که از جدول 1 مشخص است، کارایی روش پیشنهادی با هر دو معیار بهره اطلاعاتی و نسبت بهره در تشخیص لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد در مقایسه با روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، به طور چشمگیری بهبود یافته است. نتایج این جدول هم چنین نشان می‌دهد روش پیشنهادی به طور قابل توجهی تعداد ژنها را کاهش داده که این امر موجب افزایش سرعت و ساده شدن سیستم میشود. با مقایسه نتایج به دست آمده توسط روش پیشنهادی با استفاده از معیارهای بهره اطلاعاتی و نسبـت بهـره مشخص میگردد که معیار نسبت
جدول 1: مقایسه عملکرد روش پیشنهادی و روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی
جدول 2: مقایسه عملکرد روش طبقهبندی ناپارامتر هسته تابع پایه شعاعی با استفاده از تمام ژنها و ژن‌های تعیین شده توسط روش پیشنهادی
بهره توانسته است با تعداد ژن‌های کمتری به عملکردی یکسان با معیار بهره اطلاعاتی در طبقهبندی داده‌ها دست یابد. به منظور بررسی بیشتر ژن‌های استخراج شده توسط روش پیشنهادی، روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی با استفاده از ژن‌های تعیین شده توسط روش پیشنهادی مورد آزمایش قرار می‌گیرد(جدول 2).
همان گونه که در جدول 2 نشان داده شده است، عملکرد روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، با استفاده از ژن‌های استخراج شده توسط روش پیشنهادی به طور قابل توجهی بهبود یافته است. هم چنین نتایج این جدول نشان می‌دهند که معیار نسبت بهره با تعداد ژن‌های کمتری قادر به طبقهبندی دادههای لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد است.
بحث
در این مطالعه، دادههای بیان ژن سرطان خون با روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد با استفاده از معیار انتخاب ژن بهره اطلاعاتی و نسبت بهره طبقهبندی گردیدند. روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد، با معیار بهره اطلاعاتی با انتخاب 230 ژن به دقت 12/94٪ و با معیار نسبت بهره با انتخاب 86 ژن به دقت12/94٪ رسید. در حالی‌که روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، با استفاده از 7121 ژن به دقت 29/35% رسید.
بن دور و همکاران دادههای ریز آرایه لوسمی را با روش نزدیک‌ترین همسایه و ماشین‌بردار پشتیبان با استفاده از هسته درجه دوم مورد بررسی قرار دادند و به ترتیب با دقت 6/91% و 4/94% ، قادر به شناسایی انواع سرطان بودند (18). نگون و همکاران با روش جداسازی لجستیک، دادههای ریز آرایه لوسمی را مورد بررسی قرار دادند و با دقت 4/94% قادر به تشخیص انواع سرطان بودند، هم چنین این محققان با روش تحلیل جداسازی درجه دوم به دقت 4/95% رسیدند(19). لی و همکاران در مطالعه دیگری با انتخاب روش الگوریتم ژنتیک و طبقهبندی کننده KNN به دقت6/84% در ریز آرایه لوسمی دست یافتند(20). چن و لین در سال 2011 با انتخاب مجموعه دادههای بیان ژن مربوط به سرطان خون و انجام روش BPNN بـا دقـت 83/95% قـادر بـه تشخیص انواع سرطان
خون شدند(21).
ونگ و همکـاران در سـال 2006 از دادههای بیان ژن و
روشKNN و Single NF برای طبقهبندی بیماران سرطان خون مبتلا به دو نوع AML و ALL استفاده کردند و به ترتیب به دقت 64/72% و 5/87% رسیدند(22).
کای و همکاران در سال 2014 مطالعه‌ای بر روی دادههای ریزآرایه سرطان خون با استفاده از روشی موسوم به I-RELIEF-NB انجام دادند و به دقت 67/91% رسیدند. همین محققان روش I-RELIEF-LDA را بر روی مجموعه دادههای بالا انجام دادند و به دقت 86/92% رسیدند. بالاترین دقت این محققان زمانی بود که آن‌ها از روش RELIEF-KNN استفاده کردند و به دقت 44/94% رسیدند (23). ژانگ و همکاران در سال 2012 مطالعه‌ای بر روی
مجموعه دادههای ریزآرایه خون انجام دادند و از روش BMSF-NB استفاده نمودند و به دقت 25/96% رسیدند(24).
نتیجه‌گیری
نتایج این مطالعه نشان داد، روش برآورد ناپارامتری هسته، تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد با معیار نسبت بهره و انتخاب ژن‌های مناسب، با دقت بالایی قادر به تشخیص سرطان لوسمی‌است. بنابراین به نظر می‌رسد روش پیشنهادی می‌تواند در تشخیص دقیقتر انواع لوسمی‌کمک کند تا تصمیمات مناسب تری در مورد نحوه تشخیص و درمان بیماران گرفته شود.
متن کامل: (2301 مشاهده)
روشی جدید برای تشخیص لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد با استفاده از
دادههای بیان ژن و روشهای یادگیری ماشین
رباب شیخ‌پور1، راضیه شیخ‌پور2، مهدی آقا صرام3
چکیده
سابقه و هدف
لوسمی از سرطانهای شایع در جهان است. یکی از مهم‌ترین روشها برای کشف و پیشبینی لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد، استفاده از DNA افراد و اطلاعات ژنتیکی آن‌ها می‌باشد. تکنولوژی ریز آرایه، ابزاری برای بررسی بیان هزاران ژن در حداقل زمان است. تحلیل مجموعه دادههای ریز آرایه بدون کمک آنالیز آماری و روشهای یادگیری ماشین ممکن نیست. در این مطالعه با استفاده از مجموعه دادههای ریز آرایه و روشهای یادگیری ماشین به تشخیص انواع لوسمی پرداخته شد.
مواد و روشها
دادههای مورد استفاده در این پژوهش توصیفی، بیان 7129 ژن مربوط به 72 بیمار مبتلا به لوسمی بود که با استفاده از فناوری ریز آرایه به دست آمد. سپس با استفاده از این داده‌ها، تشخیص لوسمی میلوژنیک حاد(AML) و لوسمی لنفوسیتیک حاد(ALL) با روش طبقهبندی ناپارامتری هسته، تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد با استفاده از معیارهای نسبت بهره و بهره اطلاعاتی انجام شد.
یافته‌ها
روش پیشنهادی طبقهبندی ناپارامتری با استفاده از معیار بهره اطلاعاتی با انتخاب230 ژن مهم و با استفاده از معیار نسبت بهره با انتخاب 86 ژن مهم با دقت 06/97٪ ، قادر به تشخیص انواع لوسمی‌میلوژنیک و لنفوسیتیک است، در حالی‌که روش طبقهبندی ناپارامتری هسته، تابع پایه شعاعی با 7129 ژن دارای دقت 29/35٪ است.
نتیجه گیری
نتایج این مطالعه نشان داد که استفاده از دادههای بیان ژن و روش پیشنهادی با معیار نسبت بهره قادر به تشخیص لوسمی با دقت بالایی است. بنابراین به نظر می‌رسد این روش می‌تواند در تشخیص دقیقتر انواع لوسمی‌کمک کند تا تصمیمات مناسب‌تری در مورد نحوه تشخیص و درمان بیماران گرفته شود.
کلمات کلیدی: لوسمی، بیان ژن، آنالیز ریز آرایه، یادگیری ماشین
تاریخ دریافت : 5 /10/94
تاریخ پذیرش : 22/2/95
1- مؤلف مسئول: PhD بیوشیمی، گروه تربیت بدنی، واحد تفت، دانشگاه آزاد اسلامی، تفت، ایران و مرکز تحقیقات خون و انکولوژی، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی، یزد، ایران، صندوق پستی: 56965-89156
2- دانشجوی دکترای کامپیوتر ـ گروه مهندسی کامپیوتر ـ دانشگاه یزد ـ یزد ـ ایران
3- دکترای تخصصی فناوری تست سیستم‌ها ـ دانشیار گروه مهندسی کامپیوتر ـ دانشگاه یزد ـ یزد ـ ایران
دادههای بیان ژن و روشهای یادگیری ماشین
رباب شیخ‌پور1، راضیه شیخ‌پور2، مهدی آقا صرام3
چکیده
سابقه و هدف
لوسمی از سرطانهای شایع در جهان است. یکی از مهم‌ترین روشها برای کشف و پیشبینی لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد، استفاده از DNA افراد و اطلاعات ژنتیکی آن‌ها می‌باشد. تکنولوژی ریز آرایه، ابزاری برای بررسی بیان هزاران ژن در حداقل زمان است. تحلیل مجموعه دادههای ریز آرایه بدون کمک آنالیز آماری و روشهای یادگیری ماشین ممکن نیست. در این مطالعه با استفاده از مجموعه دادههای ریز آرایه و روشهای یادگیری ماشین به تشخیص انواع لوسمی پرداخته شد.
مواد و روشها
دادههای مورد استفاده در این پژوهش توصیفی، بیان 7129 ژن مربوط به 72 بیمار مبتلا به لوسمی بود که با استفاده از فناوری ریز آرایه به دست آمد. سپس با استفاده از این داده‌ها، تشخیص لوسمی میلوژنیک حاد(AML) و لوسمی لنفوسیتیک حاد(ALL) با روش طبقهبندی ناپارامتری هسته، تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد با استفاده از معیارهای نسبت بهره و بهره اطلاعاتی انجام شد.
یافته‌ها
روش پیشنهادی طبقهبندی ناپارامتری با استفاده از معیار بهره اطلاعاتی با انتخاب230 ژن مهم و با استفاده از معیار نسبت بهره با انتخاب 86 ژن مهم با دقت 06/97٪ ، قادر به تشخیص انواع لوسمی‌میلوژنیک و لنفوسیتیک است، در حالی‌که روش طبقهبندی ناپارامتری هسته، تابع پایه شعاعی با 7129 ژن دارای دقت 29/35٪ است.
نتیجه گیری
نتایج این مطالعه نشان داد که استفاده از دادههای بیان ژن و روش پیشنهادی با معیار نسبت بهره قادر به تشخیص لوسمی با دقت بالایی است. بنابراین به نظر می‌رسد این روش می‌تواند در تشخیص دقیقتر انواع لوسمی‌کمک کند تا تصمیمات مناسب‌تری در مورد نحوه تشخیص و درمان بیماران گرفته شود.
کلمات کلیدی: لوسمی، بیان ژن، آنالیز ریز آرایه، یادگیری ماشین
تاریخ دریافت : 5 /10/94
تاریخ پذیرش : 22/2/95
1- مؤلف مسئول: PhD بیوشیمی، گروه تربیت بدنی، واحد تفت، دانشگاه آزاد اسلامی، تفت، ایران و مرکز تحقیقات خون و انکولوژی، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی، یزد، ایران، صندوق پستی: 56965-89156
2- دانشجوی دکترای کامپیوتر ـ گروه مهندسی کامپیوتر ـ دانشگاه یزد ـ یزد ـ ایران
3- دکترای تخصصی فناوری تست سیستم‌ها ـ دانشیار گروه مهندسی کامپیوتر ـ دانشگاه یزد ـ یزد ـ ایران
مقدمه
سرطان بیماری است که در نتیجه تقسیم غیر قابل کنترل سلول‌ها به وجود می‌آید(1). امروزه بیش از 100 نوع مختلف از سرطان‌ها در دنیا شناخته شدهاند و لوسمی یکی از انواع شایع و مهلک این سرطان‌ها است(2). لوسمی 8% کل سرطانهای جمعیت انسانی را شامل و به عنوان پنجمین سرطان شایع در جهان شناخته شده است(3). علت دقیق ابتلا به لوسمی مشخص نیست و پژوهش‌های انجام شده روند بدخیمی بیماری لوسمی را به ژنتیک، قرارگرفتن در معرض پرتوهای یونیزه کننده و برخی مواد شیمیایی خاص و یا نارسایی سیستم ایمنی طبیعی بدن ارتباط می‌دهند(6-4). سرطان خون یا لوسمی، بیماری پیشرونده و بدخیم اعضای خون‌ساز بدن به ویژه مغز استخوان است که با تکثیر و تکامل ناقص سلول‌های خون و پیش‌ساز‌های آن در خون و مغز استخوان ایجاد میشود(2). سلول‌های سفید خونی معمولاً در صورت نیاز بدن، به طریقی منظم و کنترل شده رشد کرده و تقسیم می‌شوند. اما بیماری لوسمی در این روند اخلال ایجاد نموده و رشد سلول‌های خونی را از کنترل خارج می‌نماید. در بیماری لوسمی حاد، مغز استخوان مقدار بسیار زیادی سلول‌های سفید خونی نارس تولید می‌کند و تولید طبیعی سلول‌های سفید خونی نیز متوقف میشود که منجر به از بین رفتن توانایی بدن در مقابله با بیماری‌ها میشود(3). دو نوع اصلی حاد از این بیماری وجود دارد که عبارتند از لوسمی میلوئیدی حاد Acute Myeloid Leukemia (AML) و لوسمی لنفوسیتی حاد Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)(8، 7). تشخیص لوسمی میلوئیدی حاد از لوسمی لنفوسیتی حاد برای درمان موفق، حیاتی است(9). یکی از دقیق‌ترین و مهم‌ترین روشها برای کشف این بیماری و پیشبینی آن، استفاده از DNA افراد و اطلاعات ژنتیکی آن‌ها می‌باشد. تکنولوژی ریز آرایه(Microarray DNA)، برای مطالعه سریع ژنها به وجود آمده است و یک تصویر کلی از میزان بیان ژن را ارایه می‌دهد(2). این تکنولوژی در تنظیم و تعاملات ژنها و پژوهش‌های بالینی و دارویی کاربرد دارد و برخلاف روشهای قبلی که تنها مطالعه یک ژن را میسر می‌نمود، امکان بررسی بیان هزاران ژن را در حداقل زمان ممکن فراهم می‌کند(16-10). بنابراین تشخیص دقیق سرطان می‌تواند با طبقهبندی دادههای ریز آرایه عملی باشد(17). مشکل اصلی در تحلیل دادههای ریز آرایه، بعد بالای آن‌ها است که در نتیجه تعداد بسیار زیاد متغیرها(ژنها) در مقابل تعداد کم نمونهها ایجاد میشود. اگر چه تعداد بسیار زیادی از ژنها در دادههای ریز آرایه وجود دارند، تنها بخش اندکی از آن‌ها تاثیر به‌سزایی در صحت طبقهبندی می‌گذارند. از این‌رو، اولین قدم مهم در آنالیز دادههای ریز آرایه، کاهش تعداد ژنها یا به عبارتی، انتخاب ژن‌های متمایزکننده به‌منظور طبقهبندی است(12). انتخاب ژن‌های مرتبط و تفسیر این اطلاعات بدون کمک آنالیز آماری و روشهای هوشمند تحلیل اطلاعات ممکن نیست. یادگیری ماشین(Machine learning)، شاخه‌ای از هوش مصنوعی (Artificial intelligence) است که با طرح و به کارگیری الگوریتم‌ها به کامپیوترها این امکان را می‌دهد که کارآیی خود را بر اساس یادگیری، بهینه نمایند. الگوریتم‌های مختلف داده کاوی(Data mining) و یادگیری ماشین(Machine learning) می‌توانند در خوشهبندی و طبقهبندی ژنها مورد استفاده قرار گیرند. هدف از انجام این مطالعه، تشخیص انواع لوسمیALL و AML با استفاده از مجموعه دادههای ریز آرایه و روشهای یادگیری ماشین بود.
مواد و روشها
مطالعه حاضر توصیفی و داده محور بود که به ارایه روشی برای تشخیص لوسمی میلوژنیک حاد(AML) و لوسمی لنفوسیتیک حاد(ALL) با استفاده از دادههای بیان ژن بیماران لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد پرداخته است.
توصیف مجموعه داده‌ها:
دادههای مورد استفاده در این مطالعه، بیان 7129 ژن مربوط به 72 بیمار مبتلا به لوسمی بود که با استفاده از فناوری ریز آرایه توسط گلوب و همکاران به دست آمده است(9). هر بیمار با برچسب لوسمی میلوژنیک حاد(AML) یا لوسمی لنفوسیتیک حاد(ALL) مشخص میگردد. 25 بیمار مبتلا به لوسمی میلوژنیک حاد و 47 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک حاد بودند. مجموعه دادههای مذکور قبلاً به دو دسته دادههای آموزشی و دادههای آزمایشی تقسیم شده و در بازه [0,1] نرمال‌سازی شدهاند. مجموعه دادههای آموزشی، بیان ژن 38 بیمار(شامل 11 بیمار مبتلا به لوسمی میلوژنیک حاد و 27 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک حاد) و مجموعه دادههای آزمایشی بیان ژن 34 بیمار(شامل 14 بیمار مبتلا به لوسمی میلوژنیک حاد و 20 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک حاد) را مشخص می‌کنند و دادههای مربوط به بیماران، بالغین و کودکان را شامل میشود.
روش پیشنهادی:
تابع توزیع چگالی (Density Distribution Function)، مفهومی بنیادی در آمار است. متغیر تصادفی X را در نظر بگیرید که تابع توزیع چگالی آن P است. با داشتن تابع توزیع چگالی می‌توانیم تخمینی از توزیع X داشته باشیم. فرض کنید مجموعه‌ای از دادههای مشاهده شده از نمونهها وجود دارند که تابع توزیع چگالی آن ناشناخته است. برآورد چگالی (Density estimation)به فرآیند تخمین تابع چگالی احتمال یک متغیر تصادفی با استفاده از نمونههای مشاهده شده از آن متغیر گفته میشود. برآورد چگالی مبتنی بر هسته(kernel density estimation)، روشی ناپارامتر(non-parametric) برای برآورد تابع چگالی احتمال توزیع است که به صورت رابطه زیر تعریف میشود:
|
|
در این رابطه h پارامتر هموارساز یا پهنای باند (bandwidth) است که انتخاب مناسب این پارامتر، مهم‌ترین مسئله در برآورد هسته‌ای است، N تعداد نمونههای آموزشی و K(.) تابع هسته است. یکی از توابع هسته معروف، هسته تابع پایه شعاعی(RBF:Radial Basis Function) می‌باشد.
در روشهای برآورد چگالی هسته‌ای، انتخاب روشی مؤثر برای محاسبه پارامتر هموارسازی از اهمیت خاصی در برآورد چگالی برخوردار است. اغلب روشهای برآورد چگالی هسته‌ای مقدار ثابتی را برای این پارامتر در نظر می‌گیرند که این مقدار ثابت همیشه می‌تواند با دقت بالایی برای برآورد چگالی مورد استفاده قرار گیرد. به ازای کوچک کردن پارامتر هموارسازی h، منحنی حاصل از برآورد هسته‌ای ناهموارتر شده و جزئیات جعلی بیشتری را از چگالی واقعی به نمایش میگذارد و به ازای بزرگ کردن این پارامتر، منحنی هموار و باعث محو شدن جزئیات واقعی تابع چگالی میگردد. از دیگر مشکلات روشهای برآورد چگالی، احتمال هسته‌ای ابعاد زیاد داده‌ها است.
در این مطالعه، روشی مؤثر برای انتخاب پارامترهای مختلف هموارسازی در هر بعد، پیشنهاد میشود. در روش پیشنهادی، هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد(anisotropic RBF kernel) مورد استفاده در روش ماشین بردار پشتیبان (Support Vector Machine) برای طبقهبندی ناپارامتری بر اساس برآورد چگالی احتمال به کار گرفته میشود.
در این بخش یک روش ناپارامتری هسته‌ای مبتنی بر رتبه‌بندی ژنها با استفاده از معیارهای بهره اطلاعاتی (Information Gain) و نسبت بهره(Gain Ration) در هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد پیشنهاد میشود که از رتبه ژنها برای یادگیری پارامترهای هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد استفاده می‌نماید. روش پیشنهادی دارای سه مرحله رتبه‌بندی ژنها، انتخاب ژنها و طبقهبندی است.
مرحله رتبه‌بندی ژنها:
اولین مرحله روش پیشنهادی، رتبه‌بندی ژنها بر اساس معیار بهره اطلاعاتی و نسبت بهره است. در این مرحله، بردار رتبه ژنها تشکیل میشود. رتبه‌بندی ژنها در روش پیشنهادی برای دو منظور استفاده میشود:
- استفاده از رتبه ژنها برای یادگیری پارامترهای هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد
- استفاده از رتبه ژنها برای انتخاب ژن بر اساس روشهای فیلتر
مرحله انتخاب ژنها:
مسئله انتخاب ژنها در واقع شناسایی و انتخاب یک زیر
مجموعه مفید از ژنها از میان مجموعه دادههای اولیه است که حداکثر توان را در پیشگویی خروجی دارا باشند. برای حل مشکل، ابعاد زیاد دادههای ریز آرایه در برآورد چگالی هسته‌ای، روش پیشنهادی زیر مجموعه‌ای از ژنها را بر اساس روش انتخاب ویژگی فیلتر انتخاب می‌کند.
در روش پیشنهادی، رتبه ژنها برای انتخاب ژنها و تعیین پارامترهای هموارسازی مورد استفاده قرار می‌گیرند. در این مرحله، ابتدا بردار ژنها به ترتیب نزولی مرتب می‌شوند و ژن‌های با رتبه صفر حذف می‌شوند. سپس ژنها با بالاترین رتبه انتخاب می‌شوند و ژن‌های دارای رتبه پایین حذف می‌شوند.
مرحله طبقهبندی:
آخرین مرحله روش پیشنهادی، طبقهبندی است. فرض کنید که N نمونه آموزشی شامل d ژن وجود دارد که هر نمونه با یک بردار ژن و برچسب مشخص میگردد. مرحله انتخاب ژن روش پیشنهادی، k ژن با بالاترین رتبه را به عنوان ورودی مرحله طبقهبندی انتخاب می‌کند. تابع جداسازی طبقهبندی ناپارامتری هسته‌ای تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد به صورت زیر تعریف میشود:
|
|
در رابطه فوق، x بیان‌گر نمونه جدیدی است که می‌خواهیم نوع لوسمی آن را پیشبینی کنیم. با استفاده از این رابطه، نمونه x به کلاسی اختصاص می‌یابد که بالاترین مقدار را داشته باشد. در این رابطه، hj پهنای باند در بعد j را نشان می‌دهد. هم چنین فرض میشود که m کلاس C1, C2,…, Cm وجود دارد، اگر نمونه xt متعلق به کلاس Ci باشد، مقدار rti برابر یک و در غیر این صورت صفر است. Ni تعداد نمونههای متعلق به کلاسCi است.
یافته‌ها
برای ارزیابی کارایی روش پیشنهادی، آزمایش‌هایی با استفـاده از نـرمافـزارMatlab R2013a انجـام مـی‌شــود و
عملکرد روش پیشنهادی با استفاده از معیارهای دقت، حساسیت و اختصاصیت با روش ناپارامتری چگالی احتمال هسته‌ای تابع پایه شعاعی مقایسه میشود.
میـزان دقـت یـک روش طبقهبنـدی، درصـد نمونههای طبقهبندی شده درست را در میان تمام نمونهها نشان می‌دهد. حساسیت به معنی نسبتی از موارد مثبت است که سیستم آن‌ها را به درستی به عنوان مثبت علامتگذاری می‌کند. اختصاصیت به معنی نسبتی از موارد منفی است که سیستم آن‌ها را به درستی به عنوان منفی علامتگذاری می‌کند. در آزمایش‌ها، ابتدا مقدار بهینه عرض هسته σ در روش طبقهبندی ناپارامتری، هسته تابع پایه شعاعی را با استفاده از اعتبارسنجی عرضی با ده تکرار روی مجموعه دادههای آموزشی به دست آورده و سپس با استفاده از پارامترهای بهینه تعیین شده، به انجام آزمایش‌ها بر روی مجموعه دادههای آزمایشی می‌پردازیم. مقدار بهینه پارامتر σ از مجموعه{100،20، 10،9، 8،7،6،5 ،4،3،2، 1،5 /0،2 /0} با استفاده از اعتبارسنجی عرضی با ده تکرار انتخاب میشود. نتایج طبقهبندی روش پیشنهادی و روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، در جدول 1 نشان داده شده است. پارامتر n مقدار ژن‌های استفاده شده در طبقهبندی را نشان می‌دهد. مرحله انتخاب ژن روش پیشنهادی توانسته است با استفاده از معیار بهره اطلاعاتی 230 ژن و با استفاده از معیار نسبت بهره 86 ژن از 7129 ژن را انتخاب کند. نتایج آزمایش‌ها حاکی از آن است که روش پیشنهادی توانسته است با انتخاب ژن‌های مناسب به عملکرد خوبی دست یابد.
همان گونه که از جدول 1 مشخص است، کارایی روش پیشنهادی با هر دو معیار بهره اطلاعاتی و نسبت بهره در تشخیص لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد در مقایسه با روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، به طور چشمگیری بهبود یافته است. نتایج این جدول هم چنین نشان می‌دهد روش پیشنهادی به طور قابل توجهی تعداد ژنها را کاهش داده که این امر موجب افزایش سرعت و ساده شدن سیستم میشود. با مقایسه نتایج به دست آمده توسط روش پیشنهادی با استفاده از معیارهای بهره اطلاعاتی و نسبـت بهـره مشخص میگردد که معیار نسبت
جدول 1: مقایسه عملکرد روش پیشنهادی و روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی
| نام روش | تعداد ژن (n) |
دقت (Accuracy) |
حساسیت (Sensitivity) |
اختصاصیت (Specificity) |
| روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی | 7129 | 29/35% | 90% | 50/12% |
| روش پیشنهادی با معیار بهره اطلاعاتی | 230 | 06/97% | 100% | 83/95% |
| روش پیشنهادی با معیار نسبت بهره | 86 | 06/97% | 100% | 83/95% |
جدول 2: مقایسه عملکرد روش طبقهبندی ناپارامتر هسته تابع پایه شعاعی با استفاده از تمام ژنها و ژن‌های تعیین شده توسط روش پیشنهادی
| نام روش | تعداد ژنها (n) |
دقت (Accuracy) |
حساسیت (Sensitivity) |
اختصاصیت (Specificity) |
| روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی | 7129 | 29/35% | 90% | 50/12% |
| روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی با معیار بهره اطلاعاتی | 230 | 12/94% | 100% | 67/91% |
| روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی با معیار نسبت بهره | 86 | 12/94% | 100% | 67/91% |
بهره توانسته است با تعداد ژن‌های کمتری به عملکردی یکسان با معیار بهره اطلاعاتی در طبقهبندی داده‌ها دست یابد. به منظور بررسی بیشتر ژن‌های استخراج شده توسط روش پیشنهادی، روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی با استفاده از ژن‌های تعیین شده توسط روش پیشنهادی مورد آزمایش قرار می‌گیرد(جدول 2).
همان گونه که در جدول 2 نشان داده شده است، عملکرد روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، با استفاده از ژن‌های استخراج شده توسط روش پیشنهادی به طور قابل توجهی بهبود یافته است. هم چنین نتایج این جدول نشان می‌دهند که معیار نسبت بهره با تعداد ژن‌های کمتری قادر به طبقهبندی دادههای لوسمی میلوژنیک و لنفوسیتیک حاد است.
بحث
در این مطالعه، دادههای بیان ژن سرطان خون با روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد با استفاده از معیار انتخاب ژن بهره اطلاعاتی و نسبت بهره طبقهبندی گردیدند. روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد، با معیار بهره اطلاعاتی با انتخاب 230 ژن به دقت 12/94٪ و با معیار نسبت بهره با انتخاب 86 ژن به دقت12/94٪ رسید. در حالی‌که روش طبقهبندی ناپارامتری هسته تابع پایه شعاعی، با استفاده از 7121 ژن به دقت 29/35% رسید.
بن دور و همکاران دادههای ریز آرایه لوسمی را با روش نزدیک‌ترین همسایه و ماشین‌بردار پشتیبان با استفاده از هسته درجه دوم مورد بررسی قرار دادند و به ترتیب با دقت 6/91% و 4/94% ، قادر به شناسایی انواع سرطان بودند (18). نگون و همکاران با روش جداسازی لجستیک، دادههای ریز آرایه لوسمی را مورد بررسی قرار دادند و با دقت 4/94% قادر به تشخیص انواع سرطان بودند، هم چنین این محققان با روش تحلیل جداسازی درجه دوم به دقت 4/95% رسیدند(19). لی و همکاران در مطالعه دیگری با انتخاب روش الگوریتم ژنتیک و طبقهبندی کننده KNN به دقت6/84% در ریز آرایه لوسمی دست یافتند(20). چن و لین در سال 2011 با انتخاب مجموعه دادههای بیان ژن مربوط به سرطان خون و انجام روش BPNN بـا دقـت 83/95% قـادر بـه تشخیص انواع سرطان
خون شدند(21).
ونگ و همکـاران در سـال 2006 از دادههای بیان ژن و
روشKNN و Single NF برای طبقهبندی بیماران سرطان خون مبتلا به دو نوع AML و ALL استفاده کردند و به ترتیب به دقت 64/72% و 5/87% رسیدند(22).
کای و همکاران در سال 2014 مطالعه‌ای بر روی دادههای ریزآرایه سرطان خون با استفاده از روشی موسوم به I-RELIEF-NB انجام دادند و به دقت 67/91% رسیدند. همین محققان روش I-RELIEF-LDA را بر روی مجموعه دادههای بالا انجام دادند و به دقت 86/92% رسیدند. بالاترین دقت این محققان زمانی بود که آن‌ها از روش RELIEF-KNN استفاده کردند و به دقت 44/94% رسیدند (23). ژانگ و همکاران در سال 2012 مطالعه‌ای بر روی
مجموعه دادههای ریزآرایه خون انجام دادند و از روش BMSF-NB استفاده نمودند و به دقت 25/96% رسیدند(24).
نتیجه‌گیری
نتایج این مطالعه نشان داد، روش برآورد ناپارامتری هسته، تابع پایه شعاعی ناهمسانگرد با معیار نسبت بهره و انتخاب ژن‌های مناسب، با دقت بالایی قادر به تشخیص سرطان لوسمی‌است. بنابراین به نظر می‌رسد روش پیشنهادی می‌تواند در تشخیص دقیقتر انواع لوسمی‌کمک کند تا تصمیمات مناسب تری در مورد نحوه تشخیص و درمان بیماران گرفته شود.
نوع مطالعه: پژوهشي |
موضوع مقاله:
انفورماتيك
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
