نوع مطالعه: مروري |
موضوع مقاله: هماتولوژي انتشار: 1401/7/10
متن کامل: (523 مشاهده)
مدیریت پیوند سلول‌های بنیادی با ناسازگاری ماژور از لحاظ گروه خونی ABO؛ آپلازی خالص گلبول قرمز مسعود سلیمانی1، فرزانه توکلی2، مجتبی قدیانی3، مژده محمدیان رسنانی2، مهدی تبرائی3، الهام روشندل4 چکیده سابقه و هدف یکی از عوارض پیوند سلول‌های بنیادی ناسازگار از لحاظ گروه خونی، آپلازی خالص یا تک رده اریتروئیدی است که بین 16-7 درصد از گیرندگان پیوند که دهنده دارای گروه خونی متفاوتی با بیمار داشته است، آن را تجربه می‌نمایند. در این شرایط اگر چه سایر رده‌های خونی در مغز استخوان گسترش یافته، لیکن پیش‌سازهای اریتروئیدی حضور نداشته و بیمار ممکن است به علت شدت آنمی، نیازمند دریافت فرآورده گلبول قرمز باشد. هدف از این مطالعه، مروری بر درمان‌های مختلف برای این عارضه پس از پیوند سلول‌های بنیادی آلوژن، بود. مواد و روش‌ها در این مطالعه مروری، واژگان کلیدی شامل Pure Red-Cell Aplasia و Hematopoietic Stem Cell Transplantation و ABO Blood-Group System در [n1][a2][a3] پایگاه‌های اطلاعاتی Pubmed و Google Scholar جست و جو شد و اطلاعات 64 مقاله مورد بررسی و استناد قرار گرفت. یافته‌ها به طور کلی، سه رویکرد اصلی برای آپلازی تک رده اریتروئیدی وجود دارد: 1. تحریک اریتروپوئز با اریتروپوئتین 2. کاهش ایزوآگلوتینین‌ها 3. درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی/ القای اثرپیوند علیه پلاسما سل. نتیجه گیری داروهای آنتی بادی مونوکلونال که پلاسماسل ها را مورد هدف قرار می دهند، بهترین نتایج را در روند بهبودی بیماران، نشان داده اند. در مجموع، بررسی فردی بیماران برای انتخاب روش درمانی مناسب مختص هر بیمار، آغاز پایش بیماران از ابتدای بستری و پیش از پیوند و پیش‌بینی احتمال آپلازی تک رده‌ای اریتروئیدیطبق سطح آنتی بادی های گروه خونی، می‌توانند در مدیریت این عارضه نقش به سزایی داشته باشند.[n4][a5]علی‌رغم طیف وسیعی از راه‌کارهای درمانی، درمان‌های اختصاصی‌تر از جمله آنتی‌بادی‌های مونوکلونال می‌توانند یکی از بهترین گزینه‌های درمانی برای این بیماران محسوب گردند. کلمات کلیدی:پیوند سلول‌های بنیادی خونساز، سیستم گروه خونی ABO، آپلازی خالص گلبول‌های قرمز تاریخ دریافت: 09/12/1400 تاریخ پذیرش: 01/05/1401
1- دکترای خون‌شناسی و بانک خون ـ استاد مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی خونساز ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ـ تهران ـ ایران 2- کارشناسی ارشد خون‌شناسی و بانک خون ـ مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی خونساز ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ـ تهران ـ ایران 3- فوق تخصص خون و سرطان بزرگسالان ـ استادیار بیمارستان آیت‌اله طالقانی ـ دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ـ تهران ـ ایران 4- مؤلف مسئول: دکترای خون‌شناسی و بانک خون ـ مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی خونسازـ دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ـ تهران ـ ایران ـ صندوق پستی: 19857-11151
مقدمه پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژن(HSCT = Hematopoietic stem cell transplantation) می‌تواند یکی از مناسب‌ترین راه‌کارهای درمانی برای طیف وسیعی از بیماری‌های خونی باشد(2، 1). پیوندپذیری هر سه رده خونی پس از HSCT حائز اهمیت است، زیرا برای حفظ مادام‌العمر سیستم خونساز، تولید روزانه تمام دودمان‌های سلول‌های خونی بالغ مورد نیاز است(3). در چرخه HSCT، سازگاری آنتی‌ژن‌های لکوسیت انسانی(HLA = Human Leukocyte Antigen) ضروری است. از آن جایی که آنتی‌ژن‌های خونی بر روی ژن مجزایی از HLA قرار دارند، ممکن است دهنده و گیرنده از لحاظ HLA سازگار و از لحاظ گروه خونی ABO ناسازگار باشند و به علت عدم بیان آنتی‌ژن‌های ABO بر سطح سلول‌های بنیادی، پیوند قابل انجام است[n6][a7](4). به لطف پیشرفت‌های نوین در زمینه دستکاری پیوند(Graft manipulation)، امروزه پیوند آلوژن ناسازگار قابل انجام است. با این حال ممکن است پیچیدگی‌های این پیوند بیشتر باشد. زیرا آنتی‌ژن‌های ABO بالقوه ایمونوژنیک هستند و در سطح بافت‌های مختلف از جمله گلبول‌های قرمز بیان می‌شوند(5).30% از پیوندهای خویشاوند و 50% از پیوندهای غیر خویشاوند با ناسازگاری ABO همراه هستند(6). از طرفی پیوند هاپلوتایپ روز به روز درحال افزایش است و در هنگام انتخاب اهداکننده در این پیوند، یکی از معیارهایی که می‌بایست در نظر گرفت، ناسازگاری ABO است(7). پیوند ناسازگار به سه نوع تقسیم می‌شود. ماژور، مینور و دوطرفه ( bidirectional). هر کدام از این سه نوع بر اساس نوع آنتی‌بادی‌هایی که در پلاسمای دهنده و گیرنده حضور دارند، ممکن است پیامدهای خاص خود را داشته باشد(8). پیوند با ناسازگاری ماژور، با پیوندپذیری اریتروئیدی تأخیری و همولیز حاد همراه است. پیوند با ناسازگاری مینور، ممکن است با همولیز تأخیری و بروز بالاتر بیماری پیوند علیه میزبان(GVHD = Gtaft versus Host Disease) همراه باشد(4). در پیوند با ناسازگاری Bidirectional ، هر دو نوع پیامد ممکن است دیده شود. زیرا در پلاسمای هم گیرنده و هم اهداکننده، آنتی‌بادی علیه آنتی‌ژن‌هـای حاضـر بر سطح گلبول‌های قرمز یکدیگر حضور دارد(9). در این مطالعه ابتدا به معرفی این عارضه و فاکتورهای مؤثر در آن پرداخته می‌شود، سپس راه‌کارهای مختلف جهت برطرف شدن آن معرفی می‌گردد. هدف این مقاله، مرور راه‌کارهای درمانی آپلازی خالص گلبول قرمز(PRCA) می‌باشد و به دنبال جواب برای این پرسش است که کدام رویکرد سودمندتر بوده و پیامد این نوع پیوند را بهبود می‌بخشد[n8][a9] . آپلازی خالص/ تک رده‌ای گلبول‌های [n10][a11] قرمز: در پیوند با ناسازگاری ماژور، برای مثال‌زمانی که بیمار گروه خونی O و دهنده گروه خونی A دارد، به دلیل حضور آنتی A در بیمار، پیوندپذیری سلول‌های خونی، به ویژه رده اریتروئیدی به سهولت انجام نمی‌شود. در این شرایط، پیوندپذیری اریتروئیدی که با حضور یک درصد رتیکولوسیت در خون محیطی در نظر گرفته می‌شود، با تأخیر همراه است(10). آنمی، رتیکولوسیتوپنی و نیاز به ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز که بیش از 30 الی 90 روز پس از HSCT باقی بماند و آسپیراسیون یا بیوپسی مغز استخوان نشان‌دهنده عدم یا تقریباً عدم پیش‌سازهای گلبول‌های قرمز باشد و مغز استخوان از سایر جنبه‌ها طبیعی باشد، آپلازی خالص گلبول‌های قرمز(PRCA = Pure Red Cell Aplasia) می‌باشد(11). علی‌رغم وابستگی بیمار به تزریق فرآورده گلبول قرمز، سایر رده‌های خونی طبیعی هستند. ایزوآگلوتینین‌های علیه اهداکننده که تا یک سال پس از پیوند، هم‌چنان از پلاسما سل‌های گیرنده تولید می‌شوند، مسئول بروز این عارضه می‌باشند(12). در این حالت بیمار توانسته است از لوسمی نجات یابد، اما به آنمی دچار شده است که به علت وابستگی به ترانسفیوژن ممکن است با پیامدهایی مانند افزایش بار آهن(iron overload)، آلوایمونیزاسیون و واکنش‌های نامطلوب پس از ترانسفیوژن مواجه گردد (14، 13). خطر فاکتورهای بروز PRCA شامل دریافت رژیم شیمی درمانی مهیاسازی کاهش شدت یافته (RIC = Reduced Intensity Conditioning)، استفاده از سیکلوسپورین در رژیم پروفیلاکسی GVHD، سطح بالای آنتی A، اهداکننده خواهر یا برادر(Sibling donor)، عـدم بـروز GVHD، دهنـده بـا گـروه خونی A و
سطح بالای آنتی A
عدم بروز GVHD
بوسولفان/ فلودرابین در رژیم مهیاسازی
اهداکننده Sibling
شیمی درمانیمهیاسازی کاهششدت یافته
سیکلوسبورین در رژیم پروفیلاکسی GVHD
دهنده با گروه خونی A
ریسک فاکتورهای بروز PRCA پس از Allo-HSCT
استفاده از داروهای بوسولفان/ فلودارابین در رژیم مهیاسازی پیش از پیوند می‌باشد(شکل 1)(11). اگر چه در برخی مطالعه‌ها از جمله مطالعه پیشین ما تفاوتی بین پیوند سازگار و ناسازگار از لحاظ گروه خونی ABO ، تفاوتی از نظر پیامدهای پس از پیوند مشاهده نشد، با این حال مطالعاتی خلاف این نیز وجود دارند(19-15). به عنوان مثال، حافظی و همکاران نشان دادند که پیوند با ناسازگاری ماژور و Bidirectional با مرگ و میر به دلیلی غیر از عود(NRM = Non-relapse Mortality) بیشتر و بقای کلی(OS = Overall Survival) و بقای بدون بیماری(DFS = Disease Free Survival) کوتاه‌تر ارتباط دارد(20). بنابراین منطقی است که تیم بالین در این نوع پیوند، اقدامات تکمیلی جهت کنترل شرایط بیمار در نظر گیرد. RBC Depletion : [n12][a13] یکی از اقداماتی که قبل از پیوند سلول‌های بنیادی ماژور ممکن است صورت گیرد، تهی‌سازی کیسه محتوی سلول‌های بنیادی از گلبول‌های قرمز(RBC Depletion) می‌باشد. دانستن این نکته ضروری است که این روش می‌تواند از عوارض همولیتیکی حاد جلوگیری نماید. اگر چه هیچ قانونی درباره حجم مجازی از گلبول‌های قرمز برای پیوند ناسازگار وجود ندارد، با این حال برخی مراکز سطح مجاز را mL/kg2/0 به ازای هر کیلوگرم از وزن بیمار، در نظر می‌گیرند(9). از طرفی طبق دستورالعمل‌های پیوند مغز استخوان اروپا (EBMT) ، زمانی که سطح تیتر علیه دهنده، 1:32 یا بیشتر باشد، باید میزان گلبول‌های قرمز در کیسه حاوی سلول‌های بنیادی به کمتر از 20 میلی‌لیتر کاهش یابد(12). از ویژگی‌های منفی کاهش گلبول‌های قرمز، کاهش سلول‌هایCD34+ می‌باشد. این مسئله به ویژه زمانی نگران‌کننده است که دوز سلول‌ها از ابتدا پایین بوده و می‌تواند پیامد پیوند را ضعیف نماید. البته می‌بایست یادآور شد که لزوماً دوزهای بالاتر با بقای طولانی‌تری همراه نیست. این موضوع در مطالعه پیشین ما روشن شد(21). با این حال برای پیوندپذیری سلول‌ها، تعداد بسیار پایین سلول‌های بنیادی، موجب تأخیر در جبران سلول‌ها و طولانی شدن دوره بستری می‌شود. به ویژه زمانی که منبع سلول‌های بنیادی از اهداکننده غیر خویشاوند باشد، دسترسی مجدد به سلول‌ها محدود است علاوه بر این، نشان داده شده که فاصله طولانی بین جداسازی و تزریق، پیوندپذیری پلاکت را کاهش و مرگ و میر را افزایش می‌دهد(22). تهی‌سازی گلبول‌های قرمز به طور عمده برای مواردی است که منبع سلول‌های بنیادی مغز استخوان می‌باشد و زمانی که منبع سلول‌ها خون محیطی هستند، در طی آفرز گلبول‌های قرمز به میزان قابل توجهی کاهش می‌یابند(23). در همین راستا، کیت‌هایی برای جداسازی گلبول‌های قرمز از محصول آفرز طراحی شده و استفاده از آن‌ها سودمند بوده است(24). با این حال، استفاده گسترده از آن‌ها هم‌چنان نیازمند بررسی‌های آتی می‌باشد. به طور کلی می‌بایست در نظر داشت تهی‌سازی گلبول‌های قرمز، از یک طرف مانع بروز عوارض همولیتیک حاد در بیماران می‌گردد. از طرفی تعداد محدود پیش‌سازهای اریتروئیدی در محصول تزریقی شانس این رده را برای جایگزینی در مغز استخوان گیرنده و تکثیر و تولید تعداد کافی از آن‌ها کاهش می‌دهد. بنابراین محتمل است کـه علی‌رغـم موفقیـت در پیوندپذیـری میلوئیـدی و پلاکتی، بیمار از آپلازی تک رده‌ای اریتروئیدی رنج ببرد. مواد و روش‌ها جهت بررسی درمان‌های رایج PRCA ، مقالات منتشر شده در این راستا مورد بررسی قرار گرفت. مقالات استناد شده بین سال 1993 تا 2021 بوده و تأکید بر یافته‌های مقالات سال‌های اخیر می‌باشد. واژه‌های کلیدی بر اساس MeSH تهیه و از پایگاه‌های اطلاعاتی Pubmed وGooglescholar استفاده شد. واژگان کلیدی شامل Pure Red-Cell Aplasia و Hematopoietic Stem Cell Transplantation و ABO Blood-Group System جهت جستجو در پایگاه‌ها مورد استفاده قرار گرفت. در این مطالعه مروری، 64 مقاله ارزیابی شد. یافته‌ها به طور کلی راه‌کارهای کنترل این عارضه به دو دسته اصلی پیش از پیوند و پس از پیوند، تقسیم می‌گردد(شکل 2). راه‌کارهای قبل از پیوند سلول‌های بنیادی: کاهش تیتر ایزوآگلوتینین‌ها پیش از پیوند: یکی از اقدامات در پیوند ناسازگار ماژور، کاهـش تیتـر آنتی‌بادی‌های ABO دهنده می‌باشد. لازم به ذکر است این گزینه هم به صورت قبل از پیوند و هم پس از آن می‌تواند صورت گیرد. کاهش تیتر گیرنده پیش از پیوند می‌تواند احتمال همولیز و بروز PRCA را کاهش دهد. کاهش تیتر می‌تواند هم از طریق جذب در داخل بدن(In vivo absorption) و هم از طریق پلاسما فرز انجام شود(25). در مطالعه‌های مختلفی ارتباط تیتر آنتی‌بادی‌ها با بروز PRCA سنجیده شده و نشان داده شده است بیمارانی که تحت کاهش تیتر آنتی‌بادی‌های ABO پیش از پیوند قرار نمی‌گیرند، خطر بالاتری برای ابتلا به PRCA دارند(25). با این حال، اثرات کاهش تیتر موقتی است. زیرا تا زمانی که پلاسما سل‌های گیرنده باقی بمانند، آنتی‌بادی‌های گروه خونی را تولید خواهند کرد. به همین دلیل است که در برخی بیماران علی‌رغم کاهش تیتر، PRCA رخ داده است که به برگشت(Rebound) آنتی‌بادی‌ها نسبت داده شده است. گفته شده است که ترانسفیوژن فرآورده گلبول قرمز بعد از پیوند سلول‌های بنیادی که از لحاظ ABO همسـان با گیرنده باشد، می‌تواند موجب برگشت شود (25). یکی از راه‌کارها این است که کاهش تیتر آنتی‌بادی‌ها در آستانه پیوند و نزدیک به روز تزریق سلول‌های بنیادی صورت گیرد.
بدین ترتیب احتمال همولیز حاد کاهش خواهد یافت. زیرا تا تولید مجدد آنتی‌بادی‌های ABO در گیرنده، سلول‌های دهنده فرصت خواهند داشت با موفقیت در مغز استخوان لانه‌گزینی نمایند و بنابراین احتمال پیوندپذیری افزایش می‌یابد. عوارض کاهش تیتر آنتی‌بادی‌ها می‌بایست با سود بخشی آن در جهت کاهش نیاز به ترانسفیوژن و کاهش خطر ناشی از تزریق خون، مقایسه و متعادل شود(25). کاهش تیتر از طریق تعویض پلاسما: در چندین بررسی نشان داده شده، بیمارانی که پیش از پیوند تیتر بالاتری از ایزوآگلوتینین دارند، خطر بیشتری برای ابتلا به PRCA دارند(26، 25). هم‌چنین مطالعه سانتیس و همکاران نشان داد که کلاس آنتی‌بادی مهم بوده و تیتر بالای IgG و نه IgM ، با نیاز بالای ترانسفیوژن ارتباط دارد(27). بر اساس دستورالعمل انجمن آفرز آمریکا (ASFA = American Society for Apheresis)، تعویض پلاسمای درمانی(TPE = Therapeutic Plasma Exchange) می‌تواند به طور پیشگیرانه در بیماران با تیتر آنتی‌بادی کمتر از 16، در آستانه پیوند انجام شود. در مطالعه‌ای در سال 2019، بیماران تحت سه نوبت TPE قرار گرفتند و بر اساس تیتر نهایی به دو گروه تقسیم شدند. میزان دریافت ترانسفیوژن در گروهی که تیتر بالاتری داشتند بالاتر بود. بنابراین سنجش تیتر می‌بایست پس از پیوند سلول‌های بنیادی آلوژن نیز صورت گیرد(28). این نکته را نیز باید در نظر داشت که سنجش تیتر بسیار وابسته به کارشناس مربوطه و آزمایشگاه می‌باشد(9). احتمـال دارد تعـویض پـلاسما از طریق کاهش کمپلمان نیز بتواند اثرات سودمند خود را اعمال نماید(22). ویژگی‌های نامطلوب PE شامل اثر موقتی آن به علت ریباند و حذف ایمونوگلوبولین‌های مفید که منجر به افزایش خطر عفونت می‌گردد، می‌باشد(29). پیامدهایی هم چون هیپوفیرینوژنمی و آنافیلاکسی و حتی فوت ناگهانـی به علت آریتمی قلبی نیز گزارش شده‌اند(31، 30). تزریق پلاسمای هم گروه دهنده: پلاسمای تازه منجمد(FFP = Fresh Frozen Plasma) حاوی آنتی‌ژن‌های محلول ABO می‌باشد. زمانی که تعویض پلاسما صورت می‌گیرد، از مایعی به عنوان مایع جایگزین استفاده می‌شود. در پیوند کلیه با ناسازگاری ABO نشان داده شده که استفاده از FFP به مراتب کاهش بیشتری در تیتر ایزوآگلوتینین‌ها در مقایسه با آلبومین ایجاد می‌نماید(32). فرآورده پلاسمای انتخابی هم گروه با اهداکننده(donor-type plasma) می‌باشد. نکته دیگر این که استفاده از پلاسمای اهداکننده مترشحه(Secretor plasma)، به مراتب مؤثرتر از اهداکننده غیر مترشحه است. زیرا پلاسمای غیر مترشحه فقط از طریق افزایش حجم و رقیق‌سازی اثرگذار است. در حالی که پلاسمای اهداکننده مترشحه علاوه بر این مکانیسم، از طریق اتصال مستقیم مواد محلول(A و B) به ایزوآگلوتینین‌ها و خنثی‌سازی آن‌ها نیز کارساز است(9). FFP می‌تواند بدون تعویض پلاسما نیز به طور مستقیم برای بیمار مورد استفاده قرار گیرد. مطالعه‌های کوئک و همکاران نشان داد که تزریق پلاسمای‌دهنده، 5 روز پیش از پیوند، می‌تواند به طور متوسط تیتر را 4 مرتبه کاهش داده و از بروز عوارض همولیتیک حاد جلوگیری نماید(33). علاوه بر پلاسما، گفته شده است که یکی دیگر از راه‌کارهای درمانی که می‌تواند قبل از پیوند سلول‌های بنیادی صورت گیرد، تزریق سلول‌های قرمز دهنده می‌باشد(25). در مطالعه شل و همکاران استفاده از این روش ایمن و مؤثر بوده است(29). با این حال تعداد گزارش‌های پیرامون این روش محدود می‌باشد. راه‌کارهای پس از پیوند سلول‌های بنیادی: از آن جا که عوارض پیوند آلوژن ناسازگار از لحاظ ABO در تمامی بیماران مشاهده نمی‌گردد و برخی بیماران با چالش‌های کوتاه و گذرا همراه هستند و برخی نیز خود به خود بهبود می‌یابند، درمان پروفیلاکسی تمام بیماران پیوند ناسازگار، توجیه‌پذیر نیست(34). بنابراین استراتژی خیلی از مراکز، آغاز درمان پس از پیوند می‌باشد. پیوندپذیری گلبول‌های قرمز پس از پیوند ماژور وابستـه به غیرقابل ردیابی شدن ایزوآگلوتینین‌ها علیه دنور است(35). گزارش‌هایی از بهبودی خود به خودی PRCA وجود دارد و از لحاظ دیدگاه بالینی افتراق این که بهبودی خود به خودی رخ داده یا ناشی از تداخلات درمانی بوده، دشوار است(31). با این حال به علت عوارض ناشی از ترانسفیوژن مداوم، تداخل درمانی منطقی به نظر می‌رسد. برای درمان PRCA ، گزینه‌های درمانی شامل کاهش تدریجی داروهای مهارکننده سیستم ایمنی (Immunosuppresion tapering)، پلاسمافرز، دوز بالای اریتروپوئتین، تزریق لنفوسیت‌های دهنده(DLI = Donor Lymphocyte Infusion)، ریتوکسی ماب و کورتیکواستروئیدها می‌باشند(11). اولین راه‌کار درمانی، قطع سیکلوسپورین است. سایر درمان‌های قبل از روز 200-180، مختص بیماران زیر است: کسانی که به علت ترانسفیوژن دچار افزایش بار آهن شدند، کسانی که تیتر بالای آنتی A داشته و GVHD نکرده‌اند و بیمارانی که رژیم غیر ریشه‌کن‌سازی دریافت نموده و اهداکننده Sibling بوده است. در این موارد، دو گزینه درمانی پیش رو کاهش تیتر با تعویض پلاسما و یا استفاده از تعدیل کننده‌های ایمنی می‌باشد. به علت این که برخی داروها موجب مهار سیستم ایمنی شده و تزریق لنفوسیت‌های دهنده ممکن است القا کننده GVHD باشد، خط دوم درمان، پلاسمافرز در نظر گرفته می‌شود(36). کاهش تیتر با جذب ایمنی:[n14][a15] در سال 2003 رابیش و همکاران با جذب ایمنی (Ig-Therasorb immunoadsorption) روی سه بیمار توانست در دو بیمار بعد از 12 و 14 بار ، تیتر را کاهش دهد. با این حال در یک بیمار کاهش دیده نشد که علت آن ممکن است به علت اثر پاراپروتئین روی ستون جذبی یا میلومای باقی مانده بوده باشد. به طور کلی جذب ایمنی نوعی درمان علامتی(symptomatic) بوده و با حذف کامل آنتی‌بادی‌های ABO همراه نیست(34). هادیشوریا و همکاران در مطالعه‌های خود در سال 2020 نشان دادند که در 6 بیمار، جذب ایمنی باGlycosorbÒ ABO immunoadsorption columns مؤثر و ایمن است. از مزایای این روش نسبت به سایر روش‌ها این است که با GVHD یا عفونت همراه نیست. هر چند این روش‌ها، به علت قیمت بالا در همه جا فراهم نیست و در مراکز پیوند کلیه بیشتر در دسترس است(37). در مقاله دیگری عنوان شد که جذب ایمنی با استفاده ازGlycosorbÒ ABO immunoadsorption columns مؤثر و بی‌خطر می‌باشد. با این حال نیاز به ترانسفیوژن بین 9 بیمار که تحت جذب ایمنی با ستون ذکر شده قرار گرفته بودند و 24 بیمار دیگر که برای آن‌ها از سایر روش‌ها جهت کاهش ایزوآگلوتینین‌ها استفاده شده بود، تفاوت معنادار نداشتند (38). ایمونوگلوبولین داخل وریدی: یکی از پرکاربردترین داروها در طب IVIG می‌باشد. نحوه عملکرد آن در بسیاری از خود ایمنی‌ها، شامل مسدود کردن ماکروفاژها، خنثی‌سازی اتوآنتی‌بادی‌ها، کاهش سلول‌های B خود واکنشی(Autoreactive B cells)، تنظیم تولید سیتوکاین‌های سلول‌های T کمکی(T Helper cell)، کاهش التهاب ناشی از مجموعه آنتی‌ژن، آنتی بادی(Immune complex) می‌باشد[n16][a17][a18](39).استفاده از این دارو در بیمارانی که به دلایل متفاوت مبتلا به PRCA شده‌اند از جمله پاراویروس B19، موفقیت‌آمیز بوده است(40). هم‌چنین گزارش موفقی از تجویز IVIG در بیمار مبتلا به لنفوم هوچکین که پس از دریافت داروی پمبرولیزوماب[a19] (pembrolizumab) دچار PRCA گشت، منتشر شده است (41). با این حال در چندین مطالعه پیشین این داروی مشتق از پلاسما، برای بیمارانی که پس از پیوند سلول‌های بنیادی دچار PRCA گشته‌اند، به عنوان خط اول به تنهایی و یا همراه با چند ترکیب دارویی دیگر مورد استفاده قرار گرفته و منجر به درمان نشده است(44-42، 13). بنابراین به نظر می‌رسد موفقیت این دارو در درمان مواردی از PRCA است که علت آن سایر موارد و نه ناشی از پیوند سلول‌های بنیادی باشد. ریتوکسی ماب(Rituximab[a20] ): تجربیات موفقی از استفاده از ریتوکسی مـاب در درمان PRCA ناشی از علل مختلف گزارش شده است(46، 45). برخی موارد حتی این دارو را به عنوان خط اول درمان استفـاده نمـوده و پاسـخ مناسـب مشاهـده نمودنــد(31). کوپنیسکا و همکاران از ریتوکسی ماب برای درمان بیماری که پس از پیوند دچار هر دو عارضه PTLD (Post-transplant lymphoprolifrative disorders) و PRCA گشت، استفاده نموده و بهبودی حاصل گردید. با این حال، احتیاطات لازم را نیز باید در نظر داشت زیرا دریافت ریتوکسی ماب موجب کاهش قدرت سیستم ایمنی شده و بیمار حتی تا یکسال نیز ممکن است با تهی بودن سلول‌های ایمنی B (B Cell deplete) مواجه باشد و عوارض عفونی مانند عفونت قارچی مشاهده گردد(47، 31). هدف قرار دادن پلاسما سل‌ها: [n21][a22] یافته‌هایی اشاره بر مقاوم بودن پلاسماسل‌ها به اثر پیوند علیه سیستم هماتوپوئتیک میزبان (Graft vs. host hematopoetic) وجود دارند. طبق نتایج به دست آمده از آزمایش‌های کایمریسم، پس از پیوند، علی‌رغم کایمریسم کامل دهنده از لحاظ سلول‌های رده میلوئیدی و سلول‌های T، درصد قابل توجهی از پلاسما سل‌های گیرنده، شناسایی شدند که نشان می‌دهند این سلول‌ها در برابر حمله سلول‌های ایمنی موجود در پیوند مقاومت نموده، و هم‌چنان قادر به تولید ایزوآگلوتینین‌ها می‌باشند(48). در همین راستا نوع شیمی درمانی مهیاسازی نیز بر بروز PRCA مؤثر است. به این صورت که رژیم‌هایی که از شدت کمتری برخوردارند، احتمال بالاتری برای بروز PRCA پس از پیوند ناسازگار از لحاظ ABO دارند. زیرا در این صورت، پلاسما سل‌های گیرنده، شانس بالاتری برای زنده‌ماندن خواهند داشت و در صورتی که شیمی درمانی با دوز بالاتری تجویز گردد، درصد کمتری از پلاسما سل‌های بیمار باقی خواهند ماند. در همین راستا اونگ و همکارانش نشان دادند که استفاده از رژیم مهیاسازی شامل فلودارابین، بوسولفان تنها عامل مؤثر در بروز PRCA در تجزیه و تحلیل چند متغیره بوده که حاکی از مقاومت پلاسما سل‌های تولیدکننده ایزوآگلوتینین در مقابل این نوع شیمـی درمانی است(49). تزریق لنفوسیت‌های دهنده: هدف اصلی تزریق سلول‌های اهداکننـده، جلوگیـری از عود بیماری می‌باشد و بیشترین کاربرد آن برای بیماران لوسمی میلوئیدی مزمن(CML = Chronic myeloid leukemia) است(50). با این حال این روش می‌تواند القاکننده اثر Graft vs. plasma cell بوده و استفاده از آن موجب بهبودی بیمار از PRCA گردد(51). گفته شده است که سلول‌های کشنده طبیعی(NK = Natural killer) می‌توانند در بهبودی پس از تزریق لنفوسیت‌های دهنده در بیماران PRCA نقش داشته باشند. در مطالعه‌ای ورهولن و همکاران استفاده از دو نوبت تزریق سلول‌های دهنده به صورت دوزهای افزایشی(Escalating dose) منجر به درمان موفق بیمار گردید(36). دلایل این موفقیت می‌تواند بدین شکل توجیه گردد: اولاً پلاسما سل‌ها، مشتق از سیستم خونساز و در نتیجه مستعد تارگت شدن با NK می‌باشند. دوماً به علت ناسازگاری بین دهنده و گیرنده، سلول‌های NK از طریق گیرنده‌های شبه ایمونوگلوبولین(Killer-cell immunoglobulin-like receptors) مهار نمی‌شوند. ذکر این نکته ضروری است که پیامد استفاده از تزریق لنفوسیت‌های دهنده، افزایش خطر GVHD حاد و مزمن در 50% الی60% بیماران است که می‌بایست لحاظ گردد(52). بورتوزومیب (Bortezomib[a23] ): در خیلی از بیماران PRCA که به درمان‌های پایه پاسخ رضایت‌بخش ندادند، بورتوزومیب تجویز شده است و این دارو برای درمان این عارضه در مواردی موفق و در مواردی نیز ناموفق بوده است(55-53). این دارو القا کننده قوی آپوپتوز در پلاسماسل است. تزریق زیرجلدی آن توانست پس از یک ماه اریتروپوئز را بهبود بخشد(56). شاهان و همکاران اذعان داشتند که این دارو نه تنها باعث درمان PRCA می‌شود بلکه می‌تواند از بروز GVHD جلوگیری نموده و به علت خواص ضد سرطانی، برای بیماران مبتلا به بدخیمی‌های لنفوئیدی مفید باشد(57). استفاده از بورتوزومیب به عنوان پروفیلاکسی GVHD در مطالعه‌های جدید مورد توجه قرار گرفته است و توسط برخی محققین، سودبخشی آن تایید شده است(60-58). با این حال می‌بایست در نظر داشت این دارو ممکن است موجب نوروپاتی گردد(61). به طور کلی بورتوزومیب یکی از درمان‌های مؤثر برای PRCA پس از پیوند محسوب می‌گردد. داراتوموماب (Daratumumab[a24] ): یکی دیگر از درمان‌های تارگت‌کننده پلاسماسل، استفاده از آنتی‌بادی مونوکلونال Daratumumab می‌باشد. چندین مطالعه اثر بخشی این دارو را در درمان PRCA نشان داده‌اند(62، 55). در گزارش جیارامان و همکاران، علاوه بر تجربه موفق در یک بیمار مبتلا به آنمی آپلاستیک شدید، جدولی از سایر گزارش‌ها ارائه شده است(13). در مطالعه باتینی، در نظر گرفتن این راه‌کار پیش از آزمودن سایر درمان‌ها پیشنهاد شده است(55). در مطالعه یاتس و همکاران این پیشنهاد پذیرفته شده و پس از تجویز داراتوموماب به عنوان خط اول درمان، بهبودی حاصل گردیده است(63). اگر چه تاکنون گزارشی از شکست این درمان منتشر نشده، بهبودی سریع مشاهده شده است و مسمومیت و عوارض خاصی گزارش نشده است، با این حال ممکن است این دارو برای تمامی بیماران در دسترس نباشد. هم‌چنین در یک مطالعه، گزارش شد که بیمار مبتلا به مالتیپل میلوما پس از 13 روز از دریافت داراتوموماب، دچار عوارض چشمی شامل قرمزی، فتوفوبیا و کاهش دید در چشم راست گردید که این علائم برطرف گردید(64). بنابراین درصورتی که بیمار سابقه‌ای از درگیری‌های چشمی از جمله GVHD مزمن چشمی دارد، می‌بایست این نکته را در نظر داشت. بحث از آن جایی که عارضه PRCA ممکن است تا 5 سال نیز باقی بماند، و هم‌چنین با توجه به یافته‌های اونگ و همکاران که نشان دادند PRCA می‌تواند با پان سیتوپنی مرتبط بوده و بهبودی این عارضه با افزایش همه رده‌های خونی ارتباط دارد، تلاش جهت بهترین روش مدیریت آن ضروری است(49). با این حال برخی معتقدند تداخلات درمانی اثر قابل توجهی در وضعیت بیمار نـدارد. برای مثال در مطالعه‌ای جدید که توسط لانگوال و همکاران صورت گرفت، راه‌کارهای ریتوکسی ماب، اریتروپوئتین و تزریق لنفوسیت‌های دهنده را اثربخش ندانسته و تفاوت معناداری بین بیماران دریافت‌کننده درمان و سایر بیماران مشاهده نکردند(26). به طور کلی، سه رویکرد اصلی برای PRCA وجود دارد: 1. تحریک اریتروپوئز با اریتروپوئتین 2[n25][a26] . کاهش ایزوآگلوتینین‌ها 3. درمان‌های تعدیل کننده ایمنی/ القای اثر پیوند علیه پلاسما سل (Graft vs plasma cell)(11). هر کدام از روش‌های ذکر شده مزایا و معایب مخصوص به خود را دارند. باسو و همکارانش نشان دادند، وضعیت سرولوژیکی و ایمونوهماتولوژی بیماران با پیامد بالینی ارتباط دارد. بنابراین مانیتورینگ بیماران پیش و پس از پیوند حائز اهمیت است(65). یکی از اقدامات مهم در انتخاب درمان، بررسی فردی بیمار است. برای مثال برای بیمارانی که ممکن است القای GVHD خطرناک باشد، استفاده از درمان‌هایی که از طریق مکانیسم‌های دیگری(غیر از القای GVL و GVHD) عمل می‌نمایند، برای مثال بورتوزومیب، می‌تواند سودمند باشد. هم‌چنین این انتخاب می‌تواند از طریق حذف تعدادی رویکردهای درمانی سودمند تا رسیدن به بهترین راه‌کار، مفید باشد. به عنوان مثال بیماران مبتلا به بیماری‌های میلوپرولیفراتیو که مستعد افزایش کلونال پلاکت هستند، نباید از داروهایی مانند Eltrombopag استفاده نمایند. انجام برخی درمان‌ها نیز بستگی به شرایط اهداکننده از جمله وضعیت فیزیکی و نسبت خانوادگی دارد. برای مثال انجام تزریق لنفوسیت‌های دهنده در پیوند غیر خویشاوند، به علت در دسترس نبودن دهنده ممکن است مقدور نباشد. [n27][a28] طی سال‌های اخیر، مطالعه‌ها در زمینه کنترل PRCA توانسته است نتایج درخشانی را رقم زند. گزارشی حاکی از ارتباط افزایش ده برابری اینترلوکین 6 که ناشی از عفونت odontogenic بوده و بهبودی اریتروپوئز در بیمار مبتلا به PRCA پس از پیوند ماژور منتشر شده است که می‌تواند دریچه‌ای برای تحقیقات در زمینه درمان‌های نوین این عارضه محسوب گردد(66). نتیجه‌گیری در مجموع می‌توان گفت از مزایای اقدامات پیش از پیوند این است که به سلول‌های اهداکننده نیز دسترسی وجود دارد. در صورتی که پس از پیوند سلول‌های بنیادی، تنها می‌توان بیمار را کنترل نمود. از طرفی بیمار همیشه ممکن است با پاسخ‌های غیر قابل پیش‌بینی همراه باشد و نتایج طبق انتظارات ما و تجربه‌های پیشین نباشد. بنابراین در این مدت حمایت‌های ترانسفیوژن قابل اجتناب نیست و است برای بیمار غیر قابل جبران باشد. از آن جایی که عدالت در مراقبت، بخشی اجباری از تحقیقات و اخلاق پزشکی می‌باشد، توصیه می‌گردد ارزیابی‌ها از پیش از پیوند آغاز شده تا در صورت لزوم اقدامات مقتضی صورت گیرد. [n29][a30] تشکر و قدردانی از ریاست و پرسنل محترم مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی خونساز و بخش پیوند مغز استخوان بیمارستان طالقانــی و دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی که امکان انجام این مطالعه را فراهم آوردند، تشکر و قدردانی می‌شود.
Soleimani M, Tavakoli F, Ghadyani M, Mohammadian Rastani M, Tabarraee M, Roshandel E. Management of stem cell transplantation with major ABO blood group incompatibility: Pure Red cell aplasia. Sci J Iran Blood Transfus Organ 2022; 19 (3) :243-255 URL: http://bloodjournal.ir/article-1-1443-fa.html
سلیمانی مسعود، توکلی فرزانه، قدیانی مجتبی، محمدیان رسنانی مژده، تبرایی مهدی، روشندل الهام. مدیریت پیوند سلول‌های بنیادی با ناسازگاری ماژور از لحاظ گروه خونی ABO؛ آپلازی خالص گلبول قرمز. فصلنامه پژوهشی خون. 1401; 19 (3) :243-255
